Zoek
Schrijf u in op de Alert Newsletter
Minerva promoot als tijdschrift voor Evidence-Based Medicine de verspreiding van onafhankelijke, wetenschappelijke informatie en brengt een kritische duiding van relevante publicaties uit de internationale literatuur.
Inhoud december 2023
Een COMT-inhibitor, een MAO-B-inhibitor of een dopamine-agonist toevoegen aan een bestaande perorale behandeling met levodopa bij onvoldoende gecontroleerde ziekte van Parkinson?
Pagina 221 - pagina 224
De Waele S., Crosiers D.
Deze multicenter pragmatische open-label gecontroleerde gerandomiseerde studie met semi-factorieel opzet toont aan dat MAO-B-inhibitoren als aanvullende perorale behandeling een beter effect hebben dan COMT-inhibitoren (in deze studie werd enkel entacapon gebruikt) op het motorisch functioneren bij patiënten met de ziekte van Parkinson die reeds onder een behandeling met levodopa staan. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat het type ongewenste effecten bij MAO-B-inhibitoren vaak veel ernstiger zijn dan bij COMT-inhibitoren. Het opstarten van dopamine-agonisten en MAO-B-inhibitoren dient, zeker bij oudere patiënten, steeds een weloverwogen keuze te zijn.
Hypertensiebehandeling meer personaliseren?
Pagina 225 - pagina 228
De Cort P.
Uit deze methodologisch correct uitgevoerde monocenter dubbelblinde cross-over gerandomiseerde gecontroleerde studie kunnen we besluiten dat personen met ongecompliceerde lichte hypertensie zowel intra- als interpersoonlijk verschillend reageren op een behandeling met antihypertensiva. Ondanks het feit dat het verschil in bloeddrukdaling tussen een gepersonaliseerde en een vaste behandeling klinisch niet relevant lijkt, blijft het een interessant en veelbelovend denkspoor om verder wetenschappelijk onderzoek uit te voeren naar parameters die een optimale behandeling met antihypertensiva kunnen bepalen.
Het nut van point-of-care-testen bij het voorschrijven van antibiotica voor acute luchtweginfecties
Pagina 229 - pagina 234
Van den Bruel A., Verbakel J.Y., Poelman T.
Deze systematische review en meta-analyse toont aan dat het gebruik van een CRP-point-of-care-test in de eerstelijnszorg het aantal antibioticumvoorschriften doet dalen zonder de klinische evolutie van lage luchtweginfecties te beïnvloeden, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Het is onwaarschijnlijk dat toekomstige studies dit resultaat nog zullen weerleggen. Extrapolatie naar ouderen met comorbiditeit en immuungecompromitteerde patiënten is niet mogelijk en vraagt om verder onderzoek. Ook met procalcitonine-point-of-care-testen zag men een daling in het aantal antibioticumvoorschriften zonder impact op de klinische verbetering bij volwassenen met een acute luchtweginfectie maar de sterkte van het bewijs was zeer laag.
De MoCA-test: cognitieve curve beter dan afkapwaarden om normaal cognitief functioneren te onderscheiden van milde cognitieve achteruitgang en dementie?
Pagina 235 - pagina 238
Van Gils A.
Deze retrospectieve observationele studie toont aan dat de cognitieve MoCA-curve die rekening met de leeftijd en het opleidingsniveau tijdens herhaalde metingen van de MoCA-score sensitiever en specifieker is dan de MoCA-score met afkappunten om vroegtijdig milde cognitieve achteruitgang en dementie op te sporen. De cognitieve MoCA-curve is op een methodologisch correcte manier ontwikkeld op basis van de gegevens van een bestaande databank en partieel gevalideerd met twee andere externe bestaande databanken. Verder onderzoek in andere populaties is echter nodig vooraleer dit instrument algemeen gebruikt kan worden.
Kortdurende interpersoonlijke therapie effectief bij prenatale depressie
Pagina 239 - pagina 243
Stas P.
Deze methodologisch correct uitgevoerde open-label RCT met geblindeerde effectbeoordelaars toont aan dat kortdurende interpersoonlijke therapie reeds vanaf 6-7 weken effectief is in het behandelen van prenatale depressie. Men zag zowel een daling van depressieve symptomen als van het aantal majeure depressies in vergelijking met een uitgebreide standaardbehandeling. De resultaten van de studie kunnen breed geëxtrapoleerd worden omdat het gaat om een raciaal, etnisch en socio-economisch diverse studiepopulatie en omdat noch het gebruik van antidepressiva tijdens de interventie, noch de zwangerschapsduur, noch de aanwezigheid van depressie bij aanvang van de studie een invloed hadden op de resultaten.
Zwangerschapsdiabetes behandelen vóór de 20e zwangerschapsweek?
20 11 2023
Richard T.
Deze methodologisch correct uitgevoerde multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie toont aan dat de opsporing en behandeling van zwangerschapsdiabetes vóór de 20e zwangerschapsweek het risico van een samengestelde uitkomstmaat van neonatale gebeurtenissen verlaagt. Er was een daling van het risico van neonatale ademnood maar men zag geen effect op het lichaamsgewicht bij de geboorte. Aangezien men dit resultaat niet echt verwacht had, is er nood aan andere studies van minstens gelijkwaardige kwaliteit om deze uitkomst al of niet te bevestigen, vooraleer de werkzaamheid van een eventuele strategie van vroegtijdige screening en behandeling te evalueren.
Werkzaamheid en veiligheid van mindfulness-based cognitieve therapie versus escitalopram bij volwassenen met angststoornissen?
20 11 2023
Hamon J., Azi K., De Jonghe M.
Deze gerandomiseerde, enkelblinde studie van goede methodologische kwaliteit toont non-inferioriteit aan van mindfulness-based cognitieve therapie (MBCT) ten opzichte van escitalpopram op vlak van de verbetering van ernst van symptomen na 2 maanden. De studie is uitgevoerd bij een selecte populatie van therapietrouwen Amerikaanse volwassenen (18-75 jaar) met een gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis of sociale angst met een hoge sociaaleconomische status.
Is cognitieve gedragstherapie werkzamer dan andere behandelingen voor depressie?
20 11 2023
Léonard F., Durieux N., Léonard B.
Deze systematische review met meta-analyses vertoont een goede methodologische kwaliteit. Er zijn echter ook methodologische beperkingen zoals het onvermogen om de werkzaamheid van psychotherapie precies in te schatten. De review toont echter aan dat cognitieve gedragstherapie (CGT) doeltreffend is voor de behandeling van depressie in een brede context, en op lange termijn zelfs doeltreffender is dan een medicamenteuze behandeling. We onthouden dat de superioriteit van psychotherapie boven geneesmiddelen significant blijft na correctie voor publicatiebias en na inclusie van alleen de betrouwbaarste studies. We onthouden ook dat de verschillen in de resultaten tussen CGT en andere vormen van psychotherapie statistisch niet significant zijn.
Hoe werkzaam en veilig zijn analgetica in de behandeling van acute lagerugpijn bij volwassenen?
20 11 2023
Feron J-M.
Deze systematische review met netwerkmeta-analyse van geneesmiddelen voor de behandeling van acute lagerugpijn bij volwassen patiënten toont een grote onzekerheid wat betreft hun werkzaamheid op vlak van pijn en functioneren. Er is een laag tot zeer laag niveau van bewijs dat sommige geneesmiddelen, in vergelijking met placebo, een significant effect op pijn zouden kunnen hebben en dat bepaalde geneesmiddelen werkzamer zouden kunnen zijn dan andere. Bovendien worden verschillende geneesmiddelen in verband gebracht met een verhoogd risico van ongewenste effecten in vergelijking met placebo.
Welke doseringsstrategie van statines voor de secundaire preventie van coronaire hartziekten?
20 11 2023
Korpak K.
Deze open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie toont bij patiënten met een coronaire hartziekte geen verschil aan in veiligheid en werkzaamheid wanneer de statinedosis wordt opgetitreerd tot het bereiken van LDL-cholesterol-streefwaarde <70 mg/dl in vergelijking met de onmiddellijke toediening van een statine aan vaste hoge dosis. Hoewel een aanpak die rekening houdt met de individuele respons op de behandeling interessant kan zijn, moet hiervan de echte meerwaarde nog bepaald worden.
Een COMT-inhibitor, een MAO-B-inhibitor of een dopamine-agonist toevoegen aan een bestaande perorale behandeling met levodopa bij onvoldoende gecontroleerde ziekte van Parkinson?
Achtergrond
De huidige richtlijnen ondersteunen het gebruik van levodopa als symptomatische startbehandeling voor patiënten met de ziekte van Parkinson (1). Na langdurig gebruik van hoge dosissen levodopa kunnen motorische complicaties ontstaan zoals ‘wearing-off’ (toenemende stijfheid en/of traagheid vóór de inname van een volgende dosis), dyskinesieën (abnormale onwillekeurige bewegingen na inname van een dosis medicatie) en ‘on-off fenomeen’ (onvoorspelbare episodes van plotse stijfheid en/of traagheid (off-episodes) en normale motoriek of dyskinesieën (on-episodes) los van het moment waarop de medicatie wordt ingenomen) (1). De behandeling van deze motorische complicaties kan bestaan uit het verhogen/verlagen van de dosis levodopa, het verder fractioneren van de medicatie (met kortere tussenpozen innemen) en het opstarten van een aanvullende perorale behandeling (1). Een aanvullende perorale behandeling kan bestaan uit dopamine-agonisten, monoamineoxidase B (MAO-B)-inhibitoren of catechol-O-methyltransferase-(COMT)-inhibitoren (1). In 2011 bespraken we in Minerva een systematische review van placebogecontroleerde RCT’s die de werkzaamheid aantoonde van verschillende geneesmiddelenklassen (dopamine-agonisten, COMT-inhibitoren en MAO-B-inhibitoren) als toevoeging aan levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson en motorische complicaties (2,3). Een indirecte vergelijking tussen geneesmiddelenklassen suggereerde dat dopamine-agonisten meer effect hebben, maar ook leiden tot meer ongewenste effecten (2,3). Tot nog toe werden geen head-to-head studies met de verschillende geneesmiddelenklassen uitgevoerd (4).
Samenvatting
Bestudeerde populatie
- rekrutering in 62 poliklinieken voor neurologie en geriatrie in Engeland, Schotland, Wales, Tsjechië en Rusland
- inclusiecriteria: idiopathische ziekte van Parkinson, gediagnosticeerd door een specialist in bewegingsstoornissen op basis van de UK Brain Bank criteria; motorische complicaties onvoldoende onder controle met levodopa in monotherapie of in combinatie met dopamine-agonist of MAO-B-inhibitor; nood aan aanvullende medicatie
- exclusiecriteria: dementie (door het medisch team ingeschat), niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven of vragenlijsten in te vullen
- uiteindelijk includeerde men 500 deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 73 (SD 8,2) jaar, 62,8% mannen.
Onderzoeksopzet
Multicenter open-label pragmatische gecontroleerde gerandomiseerde studie met semi-factorieel opzet opzet
- 1:1:1-randomisatie in 3 onderzoeksgroepen: COMT-inhibitor (n=134), MAO-B-inhibitor (n=134) of dopamine-agonist (n=130) als aanvullende therapie (bovenop levodopa)
- semi-factorieel (2x1) opzet waarbij patiënten met motorische complicaties onder behandeling met dopamine-agonist alleen gerandomiseerd konden worden in de COMT- of MAO-B-inhibitor-groep terwijl patiënten onder behandeling met MAO-B-inhibitor met motorische complicaties of waarbij men oordeelde dat deze medicatie gecontra-indiceerd was alleen gerandomiseerd konden worden in de dopamine-agonist- of COMT-inhibitor-groep
- stratificatie op basis van ziektestadium volgens Hoehn and Yahr-schaal, tijd sinds diagnose (<4, 4-6, >6 jaar), eerdere behandeling (dopamine-agonist, MAO-B-inhibitor, geen van beide) en leeftijd (<50 jaar, 50-59 jaar, 60-69 jaar, 70-79 jaar, ≥80 jaar).
Uitkomstmeting
- primaire uitkomstmaat: functionele status gemeten met de mobiliteitssubschaal van de Parkinson disease Questionnaire (PDQ-39)
- secundaire uitkomstmaten: andere PDQ-39-subcategorieën, globale PDQ-39-score, Hoehn and Yahr-ziektestadium, therapietrouw, cognitief functioneren (gemeten met de Mini Mental State Examination (MMSE)-schaal), ontstaan van dementie, permanente opname in ziekenhuis of woonzorgcentrum, overlijden, levenskwaliteit van de mantelzorger (zelf gemeten met de SF-36-vragenlijst)
- alle vragenlijsten werden afgenomen bij patiënten en hun mantelzorgers voor randomisatie, na 6 maanden, na een jaar en vervolgens jaarlijks; de MMSE werd afgenomen bij aanvang en vervolgens om de 5 jaar; de andere uitkomstmaten werden systematisch bijgehouden tijdens jaarlijkse bezoeken
intention-to-treat-analyse.
Resultaten
- mediane follow-up van 4,5 (range 0 tot 13,3) jaar
- geen statistisch significante verschillen voor de primaire en secundaire uitkomstmaten tussen enerzijds de groep met dopamine-agonisten en anderzijds de groep met MAO-B- inhibitoren en de groep met COMT-inhibitoren samen
- geen statistisch significante verschillen voor de primaire en secundaire uitkomstmaten tussen de groep met dopamine-agonisten versus de groep met MAO-B-inhibitoren, noch tussen de groep met dopamine-agonisten versus de groep met COMT-inhibitoren
- met MAO-B-inhibitoren versus COMT-inhibitoren zag men statistisch significant meer verbetering in mobiliteit op de PDQ-39-schaal (gemiddeld verschil van 4,2 punten met 95% BI van 0,4 tot 7,9 punten, p=0,03) (primaire uitkomstmaat), alsook in ADL (gemiddeld verschil van 4,0 punten met 95% BI van 0,4 tot 7,5, p=0,03) en mentaal welzijn (gemiddeld verschil van 4,4 punten met 95% BI van 1,1 tot 7,6, p=0,009).
Besluit van de auteurs
Patiëntgerelateerde levenskwaliteit was lager bij gebruik van COMT-inhibitoren in vergelijking met MAO-B-inhibitoren of dopamine-agonisten als aanvullende therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson en motorische complicaties die onvoldoende onder controle waren met levodopa. De MAO-B-inhibitoren waren even effectief in het bekomen van ziektecontrole, wat zou kunnen suggereren dat deze geneesmiddelenklasse ondergebruikt wordt.
Financiering van de studie
Deze studie werd gerealiseerd met fondsen van de Health Technology Assessment Programme van het UK National Institute for Health Research (project nummer 98/03/02), het UK Department of Health gedurende maart 2012 (Clinical Trials Unit van de Universiteit van Birmingham, voor salarisondersteuning van twee auteurs) en het UK Medical Research Council en Parkinson’s UK voor twee andere auteurs.
Belangenconflicten van de auteurs
De meeste auteurs rapporteren ontvangst van verscheidene academische beurzen; enkele auteurs ontvingen compensaties van farmaceutische bedrijven voor een congresdeelname; de volledige lijst is te consulteren in het originele artikel.
Bespreking
Beoordeling van de methodologie
Door de pragmatische opzet van deze studie kon men een groot aantal patiënten includeren. Het niet uitsluiten van patiënten die reeds een aanvullende behandeling kregen, geeft een realistische weergave van de dagelijkse klinische praktijk. De randomisatie werd op basis van relevante parameters (waaronder leeftijd en ziektegeschiedenis) gestratificeerd. Het opzet was semi-factorieel waarbij men voor de randomisatie beperkingen oplegde in functie van wat patiënten reeds als aanvullende medicatie innamen. Passend bij een pragmatische opzet mochten de onderzoekers de molecule en de dosering binnen de toegewezen geneesmiddelenklasse zelf bepalen en aanpassen afhankelijk van de individuele respons en tolerantie van de patiënt. Door het open-label opzet is er performance- en rapporteringsbias mogelijk. De auteurs schatten de kans hierop eerder als minimaal in aangezien alle onderzoeksgroepen een actieve behandeling en geen placebobehandeling kregen. Voor de uitkomstmaten werd voornamelijk gebruik gemaakt van de gevalideerde vragenlijst PDQ-39, eerder dan van een klassieke ‘pure’ schaal voor motoriek. Deze keuze geeft een betere weergave van de impact op het leven van de patiënt en zijn dagelijks functioneren, maar is anderzijds meer subjectief dan een klassieke motorische evaluatie. Registratie van de reductie van de off-tijd of toename van de on-tijd zou een meer genuanceerde evaluatie van de motorische verbetering toegelaten hebben. Tot slot moeten we beklemtonen dat de studie op basis van een vooraf berekende steekproefgrootte wel voldoende power had om een verschil van 6 punten op de mobiliteitsschaal van de PDQ-39 (primaire uitkomstmaat) aan te tonen.
Beoordeling van de resultaten
Door de pragmatische opzet van deze studie kunnen de resultaten gemakkelijker naar de dagelijkse praktijk geëxtrapoleerd worden. Uit de resultaten blijkt dat er enige evidentie bestaat voor de superioriteit van MAO-B-inhibitoren ten opzichte van COMT-inhibitoren op vlak van motorisch functioneren. Ondanks het feit dat het hier om een statistisch significant resultaat gaat, blijkt het verschil van 4,2 op de primaire uitkomstmaat (mobiliteitsschaal van PDQ-39) lager te zijn dan het vooropgestelde klinisch relevante verschil van 6 punten bij de steekproefberekening. Bovendien kan de frequentie van ongewenste effecten in de verschillende groepen een impact gehad hebben op de scores van deze patiënt-gerapporteerde uitkomstschaal. De veiligheid is onderbelicht in de huidige studie maar op dat vlak kon echter geen verschil tussen de verschillende geneesmiddelenklassen aangetoond worden. Zo waren het aantal ziekenhuisopnames (mediaan 4, IQR 2-7) en het staken van medicatie wegens ongewenste effecten (30-38% na 1 jaar, 55-58% na 5 jaar) gelijkaardig tussen de verschillende groepen. Hier dient wel opgemerkt te worden dat de aard van de ongewenste effecten wel ernstiger was in de groep met dopamine-agonisten en de groep met MAO-B-inhibitoren. In beide groepen waren psychiatrische symptomen zoals psychose of verwardheid de frequentste redenen om te stoppen. Psychoses zijn geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson en een frequente reden tot hospitalisatie (5). In de COMT-inhibitor-groep ging het vooral om gastro-intestinale ongewenste effeten zoals diarree. Dit ongewenst effect wordt frequent gezien bij gebruik van entacapon maar verbetert spontaan bij het staken van de medicatie (6). Het risico van dyskinesieën wordt onvoldoende gerapporteerd. Dyskinesieën zijn een frequente motorische complicatie bij de ziekte van Parkinson en deze kunnen exacerberen na het opstarten van een aanvullende behandeling. Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration vond dat het risico van dyskinesieën groter was met dopamine-agonisten en COMT-inhibitoren dan met MAO-B-inhibitoren (3). De tienjaarsoverleving, het risico van dementie en het percentage opname in een woonzorgcentrum zijn gelijkaardig in de verschillende groepen. Deze uitkomsten zijn trouwens onveranderd gebleven in de voorbije twee decennia (7). Tot slot zien we dat therapietrouw in de huidige studie geassocieerd is met leeftijd, waarbij ouderen (70+) vaker stoppen met medicatie wegens ongewenste effecten. Dit suggereert dat ongewenste effecten, zeker bij ouderen, mee in rekening moeten worden genomen bij het bepalen van de behandeling.
Wat zeggen de richtlijnen voor de klinische praktijk?
De richtlijnen van de International Parkinson and Movement Disorders Society (MDS) uit 2018 spreken zich niet uit over het verschil in effectiviteit tussen dopamine-agonisten, COMT-inhibitoren en MAO-B-inhibitoren als add-on-therapie voor de behandeling van motorische complicaties. Dopamine-agonisten en COMT-inhibitoren worden als klinisch nuttig bestempeld voor het behandelen van motorische complicaties, maar het gebruik van de MAO-B-inhibitor selegiline wordt niet geadviseerd wegens onvoldoende evidentie. Het klinisch effect van MAO-B-inhibitoren zoals rasagiline en safinamide zou beter bewezen zijn en daarom zouden deze moleculen wel aanbevolen zijn (8). BCFI stelt levodopa voorop als symptomatische startbehandeling bij de ziekte van Parkinson. Om motorische complicaties van levodopa te beperken, wordt aangeraden om de dagdosis levodopa te splitsen of een dopamine-agonist, MAO-B-inhibitor of COMT-inhibitor toe te voegen. Er wordt hierbij geen onderscheid gemaakt tussen deze 3 aanvullende behandelingen (1).
Besluit van Minerva
Deze multicenter pragmatische open-label gecontroleerde gerandomiseerde studie met semi-factorieel opzet toont aan dat MAO-B-inhibitoren als aanvullende perorale behandeling een beter effect hebben dan COMT-inhibitoren (in deze studie werd enkel entacapon gebruikt) op het motorisch functioneren bij patiënten met de ziekte van Parkinson die reeds onder een behandeling met levodopa staan. Hierbij dient wel opgemerkt te worden dat het type ongewenste effecten bij MAO-B-inhibitoren vaak veel ernstiger zijn dan bij COMT-inhibitoren. Het opstarten van dopamine-agonisten en MAO-B-inhibitoren dient, zeker bij oudere patiënten, steeds een weloverwogen keuze te zijn.
- Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium. Antiparkinsonmiddelen. BCFI, november 2023.
- Chevalier, P. Een aanvullende therapie naast levodopa om ‘off’-periodes bij de ziekte van Parkinson te bestrijden ? Minerva 2011;10(10):127-8.
- Stowe R, Ives N, Clarke CE, et al. Evaluation of the efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson´s disease patients with motor complications. Cochrane Database Syst Rev 2010, Issue 7. DOI: 10.1002/14651858.CD007166.pub2
- Gray R, Patel S, Ives N, et al. Long-term effectiveness of adjuvant treatment with catechol-O-methyltransferase or monoamine oxidase B inhibitors compared with dopamine agonists among patients with Parkinson disease uncontrolled by levodopa therapy: the PD MED randomized clinical trial. JAMA Neurol 2022;79:131-40. DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.4736
- Samudra N, Patel N, Womack KB, et al. Psychosis in Parkinson disease: a review of etiology, phenomenology, and management. Drugs Aging 2016;33:855-63. DOI: 10.1007/s40266-016-0416-8
- Li LS, Liu CZ, Xu JD, et al. Effect of entacapone on colon motility and ion transport in a rat model of Parkinson's disease. World J Gastroenterol 2015;21:3509-18. DOI: 10.3748/wjg.v21.i12.3509
- Hely MA, Morris JGL, Traficante R, et al. The Sydney multicentre study of Parkinson’s disease: progression and mortality at 10 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:300-7. DOI: 10.1136/jnnp.67.3.300
- Fox SH, Katzenschlager R, Lim S-Y, et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 2018;33:1248-66. DOI: 10.1002/mds.27372