Samenvatting

Achtergrond

Een verhoogde plasmaconcentratie van homocysteïne en een verlaagde bloedspiegel van foliumzuur en vitamines B6 en B12 worden in verband gebracht met een lagere cognitieve performantie.

Methodologie

Systematische review

Geraadpleegde bronnen

• MEDLINE en Commonwealth Agricultural Bureau (CAB) (tot 17 augustus 2006)
• publicaties van experten en referenties uit geselecteerde artikels, reviews en meta-analyses.

Geselecteerde studies

• gerandomiseerde, gecontroleerde studies, gepubliceerd in ‘peer reviewed’ tijdschriften
• inclusiecriteria: volwassenen, duidelijke vermelding van dosis en toedieningsweg van vitamines B6 en B12 en foliumzuur, cognitieve uitkomstmaten, Engelstalige publicaties
• exclusie: studies met multivitaminepreparaten en studies bij patiënten met mentale retardatie, encefalopathie, perifere neuropathie, vasculaire en gemengde vormen van dementie
• 14 RCT’s, waaronder 3 studies met vitamine B6 (n=145), 6 studies met vitamine B12 (n=210), 3 studies met foliumzuur (n=39!) en 6 studies met combinaties (n=472)

Bestudeerde populatie

• gemiddelde leeftijd: 73 tot 83 jaar
• zeven studies includeerden personen met een ‘normale cognitieve functie’; één studie ‘normale tot gestoorde cognitieve functie’; twee studies ‘cognitieve stoornis’; twee andere studies ‘dementie’ en één ‘ernstige dementie’
• één studie includeerde personen met ischemisch vaatlijden
• in twee studies hadden de deelnemers een lage vitamine B12-plasmaconcentratie, in één studie een lage foliumzuur- en in één studie een normale foliumzuurconcentratie.

Uitkomstmeting

Alle uitkomstmaten die relevant waren voor het cognitieve functioneren.

Resultaten

• geen meta-analyse (wegens te grote klinische heterogeniteit)
• drie studies (op drie) met vitamine B6 en zes studies (op zes) met vitamine B12 vonden geen significant effect op het cognitieve functioneren, behalve één studie voor elke vitamine maar beide alleen op één uitkomst
• één studie (op drie) met foliumzuur vond een verbetering van de cognitieve functie bij personen met cognitieve disfunctie en een lage foliumzuurplasmaconcentratie
• zes studies (op zes) met combinaties van vitamine B vonden geen effect op het cognitieve functioneren.

 >: significant beter; i.m.: intramusculair

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er geen evidentie bestaat voor een gunstig effect van vitamines B6, of B12 of foliumzuur op de evolutie van het cognitieve functioneren bij patiënten met normaal of deficiënt cognitief functioneren.

Financiering

National Institutes of Health’ (V.S.)

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Laten we beginnen met de sterke punten. De selectieprocedure mogen we beschouwen als streng: van de 6 914 geïdentificeerde studies bleven er slechts 14 over voor bespreking (met 18 vergelijkingen). Het zijn gerandomiseerde en gecontroleerde studies. De auteurs opteerden voor een systematische review en niet voor een meta-analyse: zij hadden geen andere keuze, want de studies zijn te heterogeen. Oorzaken van heterogeniteit zijn talrijk. De graad van cognitief verval is een ongedefinieerd continuüm, van normaal tot dementie. De vitaminestatus van de patiënten is meestal niet bekend. Doses van de toegediende vitamines, toedieningsweg en duur van de behandeling lopen sterk uiteen. De uitkomstmaten zijn niet vergelijkbaar. De uiteenlopende omvang van de patiëntenpopulatie zou misschien nog via weging op te vangen zijn, maar weging is niet wenselijk gezien alle vorige redenen.

Er zijn ook zwakke punten. De kwaliteit van rapporteren over de methodologie per studie vertoont ettelijke gaten. Blindering ontbreekt soms. In dat geval werd de vergelijking gemaakt met de beginsituatie. Het aantal patiënten per vitaminebehandeling in de studies varieert sterk en is soms uitgesproken laag. Het aantal gebruikte instrumenten voor evaluatie van de cognitieve functie is onbeheersbaar: meer dan 35 verschillende uitkomsten werden gemeten.

De duur van de therapie is maximaal twee jaar, maar meestal minder. Dit is doorgaans te kort om met bijvoorbeeld MMSE en ADAS-Cog duurzame veranderingen te meten. Anderzijds heeft meting van de cognitieve functies op korte termijn (weken) wel zin bij een gezonde populatie. Het gaat dan echter over geheugenfunctie en niet meer over dementie. Bij die geheugentesten moeten we rekening houden met mogelijke leereffecten.

Relevantie van de resultaten

De auteurs scoren de representativiteit van de populatie. Slechts bij twee van de veertien studies beschouwden ze de populatie als representatief voor een bredere toepassing. Door de klinische heterogeniteit tussen de studies is het ook niet mogelijk om uit deze systematische review een boodschap voor de praktijk te distilleren. Daarbij komt nog dat de placebogroep op de helft van de cognitieve testen beter scoort dan de groep behandeld met vitamines. Voor de clinicus is het belangrijk om te weten welke van al deze tests het best de evolutie weergeeft van het dagelijkse en sociale functioneren, de autonomie, etc..

Andere studies

Een Nederlandse groep publiceerde in hetzelfde tijdschrift ongeveer gelijktijdig een studie waarin de invloed van 800 µg foliumzuur per dag op het gehoor onderzocht werd (1). Alle patiënten hadden een normale gehoorfunctie (gemiddelde leeftijd 60 jaar; n=819). Het bestuderen van het gehoor is een interessante benadering, omdat minder goed horen dikwijls leidt tot sociaal isolement en ten onrechte in verband wordt gebracht met verminderde cognitieve performantie. In deze studie beschermde foliumzuur de patiënten meer tegen achteruitgang van het gehoor dan placebo (p=0,02). Er was alleen effect op de lage tonen, maar toch kan dit een verschil maken.

Recent werd ook de FACIT-studie (Folic Acid and Carotid Intima-media Thickness trial) gepubliceerd, waarin men de invloed van foliumzuur op de evolutie van atherosclerose bestudeert (2). De studiepopulatie (n=818) bestond uit mannen en vrouwen van gemiddeld 60 jaar (50 tot 70 jaar) met plasmahomocysteïnespiegels tussen 13 en 26 µmol/L. Ze kreeg gedurende drie jaar dagelijks 800 µg foliumzuur of placebo. Over de invloed van foliumzuur op hoger genoemd primair eindpunt is tot nu toe niet gepubliceerd, maar wel over de invloed van foliumzuur op het cognitieve functioneren (secundair eindpunt). De snelheid van verwerken van informatie (p<0,016) en het globale cognitieve functioneren (samengesteld eindpunt; p<0,033) verbeterden significant. Er was geen verschil tussen foliumzuur en placebo wat geheugenfunctie, sensorimotorische vaardigheden en snelheid in het uitvoeren van complexe bewerkingen betreft. Deze bevindingen zijn nuttig als basis voor verder klinisch onderzoek met cognitief functioneren als primair eindpunt. We weten niet of deze studie de resultaten van de meta-analyse zou wijzigen.

Besluit van Minerva  

Deze systematische review van het geringe aantal beschikbare studies kan geen gunstig effect aantonen van vitamines B6, of B12 of foliumzuur op het cognitieve functioneren bij ouderen met een normale of verminderde cognitieve functie. De meeste studies zijn klein en van korte duur. Er zijn geen gegevens over een effect op de evolutie naar dementie. Systematisch voorschrijven van deze vitamines bij ouderen ter preventie van cognitieve achteruitgang of dementie is daarom niet aangewezen.

Referenties

1. Durga J, Verhoef P, Anteunis LJ, et al. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults. Ann Intern Med 2007;146:1-9.
2. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369:208-16.