Tijdschrift voor Evidence-Based Medicine



Sint-janskruid versus paroxetine bij matige tot ernstige majeure depressie


  • 0
  • 0
  • 0
  • 0



Minerva 2006 Volume 5 Nummer 1 Pagina 5 - 7


Duiding van
Szegedi A, Kohnen R, Dienel A, et al. Acute treatment of moderate to severe depression with hypericum extract WS 5570 (St John’s wort): randomised controlled double blind non-inferiority trial versus paroxetine. BMJ 2005;330:503-7.


Klinische vraag
Is sint-janskruid niet minder effectief dan paroxetine bij volwassen patiënten met een matige tot ernstige majeure depressie?


Besluit
Op basis van deze vergelijkende studie bij patiënten met een matige tot ernstige majeure depressie besluiten de auteurs dat sint-janskruid niet minder werkzaam is dan paroxetine, en minder ongewenste effecten vertoont. Deze non-inferioriteitstudie beantwoordt echter niet aan alle methodologische vereisten, zodat we moeten besluiten dat er momenteel geen plaats is voor sint-janskruid bij matige tot ernstige vormen van majeure depressie.


 
 

Samenvatting

 

Achtergrond

Verschillende studies hebben reeds aangetoond dat sint-janskruid (hypericum) werkzaam is bij volwassen patiënten met milde tot matige majeure depressie. In een studie bij patiënten met matige tot ernstige majeure depressie werd hypericum vergeleken met imipramine. De power van de studie was echter te klein om non-inferioriteit te kunnen aantonen.

 

Bestudeerde populatie

In 21 psychiatrische eerstelijnscentra in Duitsland werden patiënten tussen 18 en 70 jaar gerekruteerd die gedurende twee weken tot een jaar een eerste of recidiverende episode van matige tot ernstige unipolaire majeure depressie doormaakten. Ze hadden minstens een score van 22 punten op de 17-item Hamilton-depressieschaal (HAMD-17) waaronder minstens twee punten voor het item ‘depressieve stemming’. Exclusiecriteria waren: schizofrenie, acute angststoornis, aanpassingsstoornis, bipolaire stoornis, organisch mentaal lijden, acuut posttraumatisch stresssyndroom, middelenmisbruik, verhoogd suïciderisico, therapieresistentie, daling van meer dan 25% op de HAMD-17 tijdens de inloopfase van de studie. Uiteindelijk werden 251 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 45 tot 49 jaar (gemiddeld 68 tot 70% vrouwen) in de studie opgenomen. Ze hadden reeds 127 tot 160 dagen een depressie. De Hamiltonscore was vergelijkbaar tussen de twee groepen: 23,1 en 22,7 punten.

 

Onderzoeksopzet

In een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, 'double-dummy', non-inferioriteitstudie werden de patiënten verdeeld in een groep die dagelijks driemaal 300 mg hypericumextract WS (n=125) en een groep die dagelijks 20 mg paroxetine (n=126) kreeg. Men gebruikte een hydroalcoholisch hypericumextract met een gestandaardiseerde inhoud van 3-6% hyperforine en 0,12-0,28% hypericine. De dosis werd verdubbeld tot respectievelijk driemaal 600 mg hypericumextract of 40 mg paroxetine wanneer de depressiescore na twee weken niet met minstens 20% was gedaald. De patiënten werden opgevolgd na een, twee, vier en zes weken.

 

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de absolute daling van de Hamiltonscore zes weken na randomisatie. Secundaire eindpunten waren: de Montgomery-Åsberg depressieschaal (MADRS), de Clinical Global Impression Scale (CGIS) en de Beck Depression Inventory (BDI). Daarnaast werden veiligheid en tolerantie gemeten aan de hand van spontane meldingen, een semigestructureerd interview, klinisch onderzoek en labo-onderzoek. Indien de daling van de Hamiltonscore in de hypericumgroep niet meer dan 2,5 punten kleiner was dan in de paroxetinegroep, beschouwde men sint-janskruid als ‘niet minder werkzaam’ dan paroxetine. Zowel een per protocol als een intention-to-treatanalyse werden uitgevoerd.

 

Resultaten

Na twee weken kregen 57% van de deelnemers in de hypericumgroep en 48% in de paroxetinegroep een dubbele dosis toegediend. De compliantie (aantal ingenomen tabletten) was 96% in de hypericumgroep en 98% in de paroxetinegroep. Na 42 dagen was in de hypericumgroep de gemiddelde Hamiltonscore gedaald met 14,4 punten (SD 8,8) of met 57% (SD 34) ten opzichte van de basiswaarde. In de paroxetinegroep zag men een daling van 11,4 punten (SD 8,6) of van 45% (SD 34) vergeleken met de basiswaarde. De 97,5% betrouwbaarheidsondergrens voor het verschil tussen hypericum en paroxetine kwam op 1,5 punten meer daling in de hypericumgroep. Daarmee werd niet alleen de inferioriteitsgrens van -2,5 bereikt, maar werd ook de superioriteitsgrens van 0 overschreden. Op de MADRS en BDI zag men eveneens een verbetering met hypericum versus paroxetine. Voor twee items van de CGIS (verbetering en effectiviteit van de behandeling) was er geen significant verschil tussen hypericum en paroxetine. Subgroepanalyse toonde aan dat een dubbele dosis hypericum een grotere daling gaf van de Hamiltonscore, hetgeen niet het geval was bij paroxetine. In de hypericumgroep rapporteerde 55% van de deelnemers samen 172 ongewenste effecten, terwijl in de paroxetinegroep 76% in totaal 269 nevenwerkingen had (RR 1,72; 95% BI 1,42 tot 2,10). Men zag vooral gastro-intestinale en neurologische symptomen. In de hypericumgroep staakten vier en in de paroxetinegroep acht patiënten de studie wegens nevenwerkingen.

 

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat in de behandeling van matige tot ernstige majeure depressie hypericumextract WS 5570 minstens even effectief is en beter verdragen wordt dan paroxetine.

 

Financiering

Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals, fabrikant van WS 5570

 

Belangenvermenging

De eerste auteur ontving vergoedingen van Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals voor consultancy, de tweede auteur is hoofd van een researchorganisatie die reeds betrokken was bij studies over hypericum voor verschillende farmaceutische firma’s. De twee andere auteurs zijn werknemers bij Dr Willmar Schwabe Pharmaceuticals.

 
 

Bespreking

 

De gebruikte methode

Het is merkwaardig dat een non-inferioriteitstudie (1) over sint-janskruid wordt gepubliceerd. In de laatste jaren zijn telkens placebogecontroleerde studies opgezet (2): de studie met imipramine had onvoldoende bewijskracht (3) en de studie met sertraline viel negatief uit (4). De verwondering is des te groter, omdat men de laatste tijd duidelijk de vraag stelt of onder andere de SSRI’s überhaupt wel een betere werking hebben dan placebo (5). Deze studie claimt een non-inferioriteitdesign te hebben en dient dus aan de twee voorwaarden te voldoen 1. Er moet eerst en vooral aangetoond worden dat beide moleculen voor deze indicatie effectief zijn. En dit is zeker niet het geval voor sint-janskruid, waarvan de werkzaamheid bij ernstige majeure depressie niet is bewezen. Aan de tweede voorwaarde is wel voldaan, want er wordt zowel een intention-to-treat als een per protocol analyse verricht. Ten slotte zijn de vier auteurs op de een of andere manier verbonden aan de firma die sint-janskruid aflevert: twee auteurs zijn zelfs werknemer bij de firma; alle correspondentie dient men te richten naar een van hen. Ook de auteurs zijn zich hiervan bewust en stellen dat ‘de overtuigende resultaten van hypericumextract WS 5570 in deze studie verder onafhankelijk onderzoek vragen’ (6).

 

De context

Wat is nu de plaats van sint-janskruid in het arsenaal van de arts? Op basis van twee systematische reviews wordt de werkzaamheid erkend bij milde en matige vormen van majeure depressie 2. Maar juist bij deze vormen zijn niet-medicamenteuze alternatieven ook werkzaam (2). Voor ernstige majeure depressie is er één studie die onvoldoende bewijskracht had (3) en deze studie van Szegedi et al. schiet methodologisch tekort. Ze toont aan dat er bij sint-janskruid heel wat ongewenste effecten optreden. Alhoewel dit minder is dan bij paroxetine is het toch indrukwekkend, namelijk bij 55% van de patiënten. Het gaat meestal om gastrointestinale last, hoofdpijn, rusteloosheid, duizeligheid, vermoeidheid, droge mond, fotosensibilisatie, pollakisurie, anorgasmie, zweten en opzwellen. Daarnaast is bekend dat sint-janskruid het cytochroom P-450 beïnvloedt, hetgeen de werkzaamheid van andere farmaca kan verstoren. Tevens zijn er interacties beschreven met onder meer contraceptiva, anticoagulantia en anticonvulsiva. Het gebruik ervan is niet aangewezen bij zwangerschap of borstvoeding omdat we nog geen zekerheid hebben over de veiligheid. Voorts is niet bekend wat de beste dosis is, aangezien er naargelang het product en de extractie verschillen kunnen optreden. In de imipraminestudie werd gebruik gemaakt van 1 800 mg/dag (LI 160) en in de sertralinestudie van 900 tot 1 500 mg/dag van een gestandaardiseerd hypericumextract 0,12-0,28%. In deze studie gebruikte men 900 mg/dag van een WS 5570-extract. Er is dus geen eenduidigheid omtrent dosis en extract. Men pleit er daarom voor om eerst verder onderzoek te verrichten en te zoeken naar reproduceerbaarheid, zodat een gestandaardiseerd product kan worden aangeraden (2,7). Ten laatste is er weinig of niets bekend over het suïcidegevaar bij mensen die sint-janskruid nemen. In het licht van de huidige discussies over de veiligheid van SSRI’s dient ook dit aan bod te komen bij studies met sint-janskruid (8,9). Studies op lange termijn ontbreken totaal en de auteurs kondigen zelf een studie aan die over langere tijd zou lopen. Om al deze redenen vragen verschillende auteurs zich af of het wel geoorloofd is om sint-janskruid zonder voorschrift beschikbaar te laten (2,4,7). Sint-janskruid is immers nog steeds als voedingssupplement beschikbaar!

 
 

Besluit

 

Op basis van deze vergelijkende studie bij patiënten met een matige tot ernstige majeure depressie besluiten de auteurs dat sint-janskruid niet minder werkzaam is dan paroxetine, en minder ongewenste effecten vertoont. Deze non-inferioriteitstudie beantwoordt echter niet aan alle methodologische vereisten, zodat we moeten besluiten dat er momenteel geen plaats is voor sint-janskruid bij matige tot ernstige vormen van majeure depressie.

 

 

Literatuur

  1. van Driel M, Chevalier P. Evaluatie van nieuwe geneesmiddelen: ‘superieur’, ‘equivalent’ of ‘niet-inferieur’? Minerva 2005;4(10):154.
  2. Butler R, Carney S, Cipriani A, et al. Depressive disorders. Clin Evid 2005;13:1238-76.
  3. Vorbach EU, Hübner WD, Arnoldt KH. Effectiveness and tolerance of the hypericum extract LI 160 in comparison with imipramine: randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatric Psychiatry Neurol 1994; 7(suppl 1):S19-23.
  4. De Meyere M. Werkt sint-janskruid bij majeure depressie? Minerva 2002;1(10):35-6.
  5. Moncrieff J, Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. BMJ 2005;331:155-7.
  6. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine-selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171-3.
  7. Prodigy Guidance: Depression.
  8. Fergusson D, Doucette S, Glass KC, et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2005;330:396-9.
  9. Gunnell D, Ashby D. Antidepressants and suicide: what is the balance of benefit and harm? BMJ 2004;329:34-8.
Sint-janskruid versus paroxetine bij matige tot ernstige majeure depressie



Commentaar

Commentaar