Minerva Kort biedt u korte commentaren op publicaties die door de redactie van Minerva zijn geselecteerd. Interessante en voor huisartsen relevante studies die niet direct in een ruimer kader kunnen of moeten worden besproken, krijgen een plaats in deze rubriek. Iedere selectie wordt kort samengevat en van enkele regels commentaar voorzien door een referent. De redactie van Minerva wenst u veel leesgenot.

Samenvatting

GRABRICK et al. evalueerden het verband tussen het gebruik van orale anticonceptiva en het risico op borstkanker in een case-control onderzoek gaat men uit van een groep personen met een bepaalde ziekte of te onderzoeken uitkomst (‘cases’) en een groep personen zonder deze eigenschappen (‘controls’). Men meet en vergelijkt de blootstelling aan een mogelijke risicofactor in elk van beide groepen. Het relatieve risico van blootstelling wordt in een case-control onderzoek uitgedrukt als een odds ratio. Case-control onderzoeken worden vooral toegepast in etiologisch onderzoek. In geval van zeldzame ziekten of ziekten die zich over een lange tijd ontwikkelen kan men met behulp van deze onderzoeksopzet zoeken naar een relatie tussen risicofactoren en het ontstaan van een ziekte. In een nested case-control onderzoek worden de ‘cases’ en de ‘controls’ uit de populatie van een cohortonderzoek gerekruteerd. Wanneer men in de loop van het onderzoek voldoende patiënten met een bepaalde ziekte (‘cases’) heeft geïdentificeerd zoekt men daarbij personen zonder de ziekte (‘controls’) uit dezelfde cohort. Aangezien sommige gegevens van ‘cases’ en ‘controls’ bekend zijn (door gegevensverzameling in het cohortonderzoek) kan hiervoor worden gecontroleerd, waardoor de kans op vertekening door bekende verstorende variabelen in deze opzet kleiner is.">case-controlstudie bij vrouwen geïdentificeerd in een cohort vrouwen met borstkanker. De rechtstreekse familieleden werden beschouwd als de studiepopulatie en de aangetrouwde familieleden vormden de controlegroep. Deze studie is gebaseerd op een historische cohort opgestart in 1944 met 544 vrouwen gediagnosticeerd met borstkanker tussen 1944 en 1952. Uiteindelijk konden 426 families van de oorspronkelijk 544 geïdentificeerde vrouwen worden opgenomen in deze studie. In totaal ging het over 6.664 familieleden die telefonisch werden bevraagd over hun gebruik van orale anticonceptie en het al of niet voorkomen van borstkanker. De respons bedroeg 93%. De voornaamste uitkomstmaat was het RR heeft geen dimensie. Bij het RR kan een 95%-betrouwbaarheidsinterval worden berekend.">relatief risico (RR) van borstcarcinoom geassocieerd het gebruik van orale anticonceptiva in functie van de relatie met de vroeger geïdentificeerde vrouw met borstkanker. Naast het gebruik van orale anticonceptiva hielden de onderzoekers ook rekening met andere risicofactoren op borstkanker met name leeftijd, opleidingsniveau, voorgeschiedenis van ovariëctomie, roken, aantal kinderen, leeftijd van het eerste kind, leeftijd van menarche en menopauze.

Onderzoek bij zusters en dochters van de indexpersoon die ooit orale anticonceptiva gebruikt hebben, gaf een RR van 3,3 (95% BI 1,6-6,7). Bij verre familieleden, zoals kleindochters en nichtjes was het RR 1,2 (95% BI 0,8-2,0), bij aangetrouwden RR 1,2 (95% BI 0,8-1,9). Deze relatieve risico's hebben dezelfde grootteorde als de resultaten van een meta-analyse uitgevoerd op meer dan 50 studies: RR 1,24 (95% BI 1,15-1,33) 1.

GRABRICK et al. onderzochten verder het verband tussen het gebruik van orale anticonceptie en het voorkomen van borstkanker bij deze gebruiksters in families met minstens drie of vijf verwanten met borstkanker. Voor zusters en dochters in de eerste groep families bedroeg het RR 4,6 (95% BI 2,0-10,7) en dit liep op tot 11,4 (95% BI 2,3-56,4) bij families met vijf borstkankerpatiënten. De resultaten waren wel het duidelijkst in de groep vrouwen die orale anticonceptiva gebruikten vóór 1975, met andere woorden: hormonen met een veel hogere dosis oestrogenen dan de huidige orale anticonceptiva.

De onderzoekers besluiten dat vrouwen die orale anticonceptiva met een hoge dosis oestrogenen gebruikten en die een eerstegraadsverwante hebben met borstkanker, zelf een verhoogd risico lopen op borstkanker.

Bespreking

Het is de verdienste van de onderzoekers om al zelf een aantal methodologische knelpunten aan te geven en deze niet uit de weg te gaan. Er werd rekening gehouden met een aantal mogelijke confounders zoals hierboven reeds vermeld door het uittesten van diverse multivariaat modellen. Er werd een grens van 10% variatie in de resultaten toegelaten en deze werd door geen van de potentiële confounders bereikt.

De betrouwbaarheid van de informatie over het al dan niet gebruiken van orale anticonceptiva gedurende de afgelopen 35 jaar bij vrouwen zou volgens de onderzoekers meer dan 90% zijn. Uit recent onderzoek blijkt dat vrouwen zich zeer goed kunnen herinneren of ze al dan niet orale anticonceptiva gebruikten en op welke leeftijd. Bijgevolg kan deze methodologie als betrouwbaar worden beschouwd 2,3.

De resultaten van de controlegroep met de aangetrouwde familieleden (RR 1,2) zijn vergelijkbaar met de gegevens uit de meta-analyse van de 'Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer' uitgevoerd op 54 studies in 25 landen (RR 1,24; 95% BI 1,15-1,33) 1. Een relatief risico van 1,24 betekent dat één bijkomende borstkanker verwacht kan worden bij 20.000 vrouwen tussen 20 en 25 jaar die orale anticonceptiva gebruiken. In tegenstelling tot de studie van GRABRICK zijn er in deze meta-analyse jammer genoeg onvoldoende gegevens beschikbaar om de familiale geschiedenis te achterhalen.

In de studie van GRABRICK et al. was het verhoogde risico het meest uitgesproken bij een eerstegraadsverwante die orale anticonceptiva gebruikte vóór 1975 (met een hoge dosis oestrogenen). De orale anticonceptiva die werden gebruikt na 1975 zouden het risico op borstkanker nauwelijks beïnvloeden. Gezien de kleine groep van vrouwen en de beperkte follow-up was de power van deze studie te laag om hieruit definitieve conclusies te trekken. De gemiddelde leeftijd van de vrouwen was 43 jaar (26-67 jaar). De oorzaak van het lagere relatief risico bij tweedegraadsverwanten en meer bepaald bij kleindochters kan ook verklaard worden door de jonge leeftijd van deze vrouwen (45,3 jaar). BRINTON vond in een case-controlstudie evenmin evidentie voor interactie tussen orale anticonceptiva en een familiale geschiedenis van borstkanker voor vrouwen onder de 45 jaar 4. Er zou echter wel een hoger risico bestaan bij vrouwen die al een zus hadden met borstkanker, wat overeenkomt met de gegevens uit deze historische cohort.

De auteurs hielden ook rekening met een mogelijke surveillance bias waarbij gezonde eerstegraadsverwanten van vrouwen met borstkanker meer mammografieën lieten nemen dan verdere verwanten. Het aantal mammografieën was iets hoger voor alle gebruiksters van orale anticonceptiva. Na correctie op deze factor bleef het RR echter voor eerstegraadsverwanten statistisch significant hoger (RR 2,4).

Deze studie geeft nog geen antwoord op de vraag of het effect van orale anticonceptiva specifiek is voor zekere genetische risico’s met name BRCA-1- of BRCA-2-mutaties en of het effect van toepassing is op alle vrouwen met een verhoogd familiaal risico op borstkanker. Een andere onopgeloste vraag blijft of er een dosisafhankelijk effect is van oestrogenen.

Belangenvermenging/financiering

Deze studie werd gefinancierd door het ‘National Cancer Institute’, ‘US Department of Defense’ en ‘Preventive Oncology Academic Award’. Geen belangenvermenging vermeld.

Besluit

Op basis van deze studie hebben we onvoldoende evidentie om te besluiten dat de laaggedoseerde orale anticonceptiva een absolute contra-indicatie vormen bij vrouwen met een familiale geschiedenis van borstcarcinoom. Het verband tussen hooggedoseerde orale anticonceptiva en borstkanker bij vrouwen met een familiaal voorkomen van borstkanker is daarentegen duidelijk. Nieuw onderzoek zal moeten aantonen of dit verband volledig verdwijnt voor de laaggedoseerde orale anticonceptiva.

De arts zal een grondige familiale anamnese voor borstkanker moeten afnemen en in overleg met de vrouw de voor- en nadelen van orale anticonceptie moeten bespreken op basis van de familiale geschiedenis en de voorkeur van de vrouw.

Literatuur

1. COLLABORATIVE GROUP ON HORMONAL FACTORS IN BREAST CANCER. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53.297 women with breast cancer and 100.239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713-27.
2. NISCHAU P, EBELING K, THOMAS DB, et al. Comparison of recalled and validated oral contraceptive histories. Am J Epidemiol 1993;138:697-703.
3. NORELL SE, BOLTHIUS G, PERSSON I. Oral contraceptive use: interview data versus pharmacy record. Int J Epidemiol 1998; 27:1033-7.
4. BRINTON L, MARILLE D, GAMMON K, et al. Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk by selected factors among younger women. Contraception 1997;55:197-203.