In 2010 publiceerde Minerva verschillende besprekingen van studies met dabigatran, onder meer de bespreking van de open-label RELY-studie (1,2). De RELY-onderzoekers vergeleken 2 doses dabigatran (2 x 110 en 2 x 150 mg per dag) met warfarine bij patiënten met voorkamerfibrillatie en verhoogd trombo-embolisch risico (2/3 van de patiënten had een CHADS2-score ≥ 2). Voor het primaire eindpunt van werkzaamheid (CVA of systemische embolie) is er een non-inferioriteit aangetoond van 110 mg dabigatran ten opzichte van warfarine, met een significant lager risico van ernstige bloedingen. Dabigatran 150 mg was superieur aan warfarine voor werkzaamheid, zonder significant verschil in ernstige bloedingen (maar wel meer gastro-intestinale bloedingen). In onze bespreking wezen we erop dat patiënten met ernstige hartkleppathologie uitgesloten waren.

In de samenvatting van de produktkenmerken is vermeld dat onder meer patiënten met een kunsthartklep bij wie antistollingsbehandeling vereist is, een contra-indicatie zijn voor dabigatran. De resultaten van de RE-ALIGN-studie, een fase II-studie gepubliceerd in september 2013, waren de aanleiding hiervoor (3). Deze studie includeerde 252 patiënten van gemiddeld 56 jaar met een mechanische aorta- en/of mitralisklep waardoor verdere postoperatoire antistolling vereist was. Bij 199 patiënten startte de behandeling met dabigatran binnen de 7 dagen na implantatie van de mechanische klep en bij 53 patiënten startte de behandeling 3 maanden of langer na de implantatie van de kunstklep. Het aantal patiënten met voorkamerfibrillatie of flutter was beperkt (26% in de dabigatran- en 32% in de warfarinegroep). De dosis werd aangepast in functie van het plasmagehalte en varieerde van 2 x 150 mg tot 2 x 300 mg per dag. De vooropgestelde INR in de warfarinegroep bedroeg 2 tot 3 voor patiënten met een laag trombo-embolisch risico en 2,5 tot 3,5 voor patiënten met een intermediair of hoog risico. In de dabigatrangroep trad bij 9 patiënten (5%) een CVA op en bij 3 patiënten (2%) een myocardinfarct versus 0 in de warfarinegroep (geen statistische analyse mogelijk). In de dabigatrangroep overleden 1 en in de warfarinegroep 2 patiënten (HR 0,25 met 95% BI van 0,02 tot 2,72 en p=0,26). Bloedingen kwamen statistisch significant frequenter voor met dabigatran: HR van 2,45 met 95% BI van 1,23 tot 4,86 en p=0,01. Deze studie werd vroegtijdig stopgezet omdat er teveel trombo-embolische gebeurtenissen en teveel bloedingen optraden. Slechts een tiental patiënten werd gedurende 350 dagen opgevolgd. Bij patiënten met valvulaire voorkamerfibrillatie zijn vitamine K-antagonisten aanbevolen, zelfs in de richtlijnen van de European Society of Cardiology die zich vrij gunstig opstelt tegenover de nieuwe orale anticoagulantia (4).

Besluit

Deze studie toont aan dat dabigatran bij patiënten met mechanische hartkleppen (met of zonder voorkamerfibrilleren) minder werkzaam is dan warfarine en daarentegen potentieel gevaarlijker is. Wanneer anticoagulatie vereist is bij patiënten met valvulaire voorkamerfibrillatie blijven de vitamine K-antagonisten de aanbevolen behandeling.

Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, S. Yusuf, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
2. Chevalier P. Dabigatran of warfarine bij voorkamerfibrillatie? Minerva 2010;9(5):58-9.
3. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, et al; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013;369:1206-14.
4. Camm J, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012;14:1385-413.