Samenvatting

Achtergrond

Groot hoefblad (‘Pétasite officinal’, ‘Gemeine Pestwurz’, ‘Petasites hybridus’) is een kruidachtige plant behorende tot de familie van de samengesteldbloemigen. Traditioneel wordt deze plant gebruikt voor diverse toepassingen waaronder migraine. Groot hoefblad is in Duitsland op de markt onder de naam Petadolex®. In een kleinschalige studie met 60 patiënten vond men dat een extract van Groot hoefblad werkzamer was dan placebo in de preventie van migraine (1,2).

Bestudeerde populatie

Uit negen eerstelijns- en tweedelijnscentra in de Verenigde Staten en Duitsland rekruteerde men patiënten tussen 18 en 65 jaar oud, die voldeden aan de criteria van de ‘International Headache Society’ voor migraine met of zonder aura. Bijkomende inclusiecriteria waren: de diagnose ‘migraine’ was gesteld voor hun vijftigste, gedurende drie maanden voorafgaand aan de studie hadden ze twee tot zes aanvallen per maand en gebruikten ze geen profylactische middelen en gedurende de run-in fase van vier weken hadden ze minstens twee aanvallen. Patiënten die in de voorbije drie maanden gedurende meer dan zes dagen per maand een andere hoofdpijn dan migraine hadden en zwangere vrouwen, werden uitgesloten. In totaal werden 233 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 42 jaar geïncludeerd (circa 80% vrouwen).

Onderzoeksopzet

In een gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek werden de deelnemers verdeeld in drie onderzoeksarmen: gedurende vier maanden kregen ze tweemaal daags ofwel 75 mg (n=77), ofwel 50 mg (n=79) extract van petasites, ofwel placebo (n=77). Het extract bevatte ten minste 15% petasine (sesquiterpeenalcoholester van petasol) en het gehalte aan toxische pyrrolizidinealkaloïden lag onder de detectiedrempel. Frequentie en ernst van de migraineaanvallen werden door de patiënt bijgehouden in een dagboek. De patiënten kwamen elke vier weken op consultatie.

Uitkomstmeting

Het primaire eindpunt was de gemiddelde reductie (%) van het aantal migraineaanvallen per maand na vier maanden behandeling, vergeleken met de beginsituatie. Secundaire eindpunten waren: reductie van de aanvalsfrequentie per maand, aantal ‘responders’ gedefinieerd als patiënten met minstens 50% minder aanvallen, gebruik van andere medicatie voor migraine, nevenwerkingen en leverparameters (transaminasen en bilirubine). De analyse van het primaire eindpunt gebeurde volgens intention-to-treat.

Resultaten

Uiteindelijk beëindigden 202 patiënten de studie. Volgens de intention-to-treat-analyse waren er 45% minder aanvallen in de 150 mg-petasitesgroep, 32% minder in de 100 mg-petasitesgroep en 28% minder in de placebogroep (p=0,005 voor 150 mg versus placebo; p=0,43 voor 100 mg versus placebo en p=0,04 voor 150 mg versus 100 mg). De behandeling bleek geen effect te hebben op de duur en intensiteit van de nog optredende aanvallen. In de 150 mg-groep lag het aantal ‘responders’ significant hoger dan in de placebogroep. Dit was niet zo voor de 100 mg-groep versus de placebogroep en versus de 100 mg-groep. Gebruik van andere medicatie bij acute aanvallen was alleen in de 150 mg-groep significant minder in de derde maand. Patiënten in de interventiegroepen hadden meer last van ‘opboeren’. De andere nevenwerkingen waren vergelijkbaar in alle groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat extract van Groot hoefblad in een dosis van tweemaal 75 mg per dag therapeutisch werkzamer is dan placebo in de preventie van migraineaanvallen. Een dosis van tweemaal daags 50 mg is niet significant beter dan placebo.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

De eerste en tweede auteur zijn consulenten voor Weber & Weber, de fabrikant van het onderzochte extract.

Bespreking

Eerder onderzoek

Groot hoefblad is geen onbekende in de fytotherapie. Het kruid heeft enerzijds een plaats in de traditie: extracten van deze plant met tot 1 m lange hoefijzervormige bladeren milderen ongemakken bij hooikoorts (3). Anderzijds komt Groot hoefblad volgens de Belgische regelgeving momenteel niet in aanmerking om geregistreerd te worden als geneesmiddel of genotificeerd te worden als voedingssupplement. Het bevat immers hepatotoxische en mutagene pyrrolizidinealkaloïden (4). Dit onderzoek is niet het eerste. Hetzelfde extract van Groot hoefblad in een dosis van tweemaal 50 mg per dag gedurende vier maanden verminderde bij 60 migrainepatiënten het aantal aanvallen van 3,4 tot 1,8 per maand, vergeleken met een reductie van 2,9 tot 2,6 aanvallen bij placebo 2. De resultaten van deze studie werden aanvankelijk per protocol berekend (1). Vier jaar later herwerkten andere auteurs de cijfers volgens het intention-to-treat principe. Zij onderzochten ook de robuustheid van de bekomen resultaten via multivariate analyse (2).

Sterke punten

Deze studie verdient onze aandacht omwille van een aantal sterke punten. Het extract is gedetoxifieerd (extractie met superkritische CO2) en dus vrij van pyrrolizidinealkaloïden. Het is bovendien gestandaardiseerd op petasine. De groepen zijn weliswaar beperkt wat het aantal patiënten betreft, maar toch groot genoeg om een mogelijk therapeutisch effect vast te stellen. Het netto-effect ten opzichte van placebo komt hier neer op één aanval minder per maand voor wie maandelijks zes aanvallen heeft (gemiddeld 17% vermindering ten opzichte van placebo). Het globale effect in de 150 mg-groep bedraagt ongeveer één aanval minder voor een beginfrequentie van drie aanvallen per maand en drie aanvallen minder per maand voor een beginfrequentie van zes tot zeven (gemiddelde daling met 45%). Ook placebopatiënten hebben één tot twee aanvallen per maand minder (daling van 28%). Het inzetten van twee dosissen maakt studie van een dosis-effectrelatie mogelijk. Er is bovendien een leeftijdsgrens vastgelegd voor de diagnose migraine.

Zwakke punten

Er zijn ook enkele zwakke punten. Alhoewel de auteurs de criteria van de ‘International Headache Society’ vermelden, is interferentie door hoofdpijn andere dan migraine niet volledig uit te sluiten. Een bron van subjectiviteit vormt het zelf rapporteren via een dagboek. De studie was ‘gepowered’ voor 55% daling van het primaire eindpunt in de interventiegroepen en 35% in de placebogroep. De vastgestelde daling (respectievelijk 45% en 28%) blijft hier onder. Het aantal uitvallers blijft beperkt tot 26, maar de duur van de studie bedraagt slechts vier maanden, relatief kort voor een levenslange aandoening. In de grafiek die de frequentie per maand illustreert, convergeren de lijnen van de placebo- en interventiegroepen.

We krijgen geen gegevens over de aard van de andere gebruikte medicatie. De daling van het gebruik is slechts één maand (toevallig?) significant. Vermits migrainepatiënten geregeld gebruik maken van andere medicatie, was het nuttig meer te weten te komen over de invloed van Groot hoefblad op cytochroom P450 iso-enzymen. Interacties zijn niet uit te sluiten, maar in de huidige situatie moeilijk te voorspellen (5).

Besluit

Deze studie besluit dat 150 mg extract van Groot hoefblad (Petasites hybridus) het aantal migraineaanvallen met 45% kan reduceren bij patiënten die minstens twee tot zes aanvallen per maand hebben. Het is echter nog te vroeg om preparaten op basis van Groot hoefblad aan te bevelen in de preventie van migraine. Meer garanties qua veiligheid op lange termijn en grootschaligere en langdurigere studies naar werkzaamheid in de praktijk zijn nodig om de rol van dit extract te bepalen.

1. Grossman M, Schmidramsl H. An extract of Petasites hybridus is effective in the prophylaxis of migraine. Int J Clin Pharmacol Ther 2000;38:430-5.
2. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebocontrolled trials of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neurol 2004;51:89-97.
3. Schapowal A. Randomised controlled trial of butterbur and cetirizine for treating seasonal allergic rhinitis. BMJ 2002;324:144-6.
4. Bruneton J. Pharmacognosie. Phytochimie Plantes Médinales [3ième Ed]. Paris : Tec & Doc, 1999:833-4 & 845-6.
5. Chang LL, Wun WS, Lin YL, Wang PS. Effects of Spetasin on cyclic AMP production and enzyme activity of P450 side chain cleavage enzyme in rat zona fasciculata- reticularis cells. Eur J Pharmacol 2004;489:29-37.