Samenvatting

Achtergrond

Het enzym "neuraminidase" wordt verantwoordelijk gesteld voor de replicatie van het influenzavirus bij de mens. Remming van neuraminidase zou de symptomen en mogelijk ook de ontwikkeling van influenza kunnen beïnvloeden. De twee beschikbare neuraminidaseremmers zijn zanamivir (intranasaal toegediend) en oseltamivir (orale toediening). Verschillende studies onderzoeken het effect van oseltamivir bij de behandeling en preventie van influenza 4-7 . In de Cochrane Library verscheen een meta-analyse 3 .

Resultaten

De verschillende publicaties over neuraminidaseremmers die worden besproken, zijn samengevat in tabel 1. Resultaten

Tabel 1: Overzicht van vier publicaties van RCT’s omtrent het effect en de veiligheid van de neuraminidaseremmer oseltamivir.

Bespreking

De laatste jaren zijn er heel wat studies verschenen die de effectiviteit van neuraminidaseremmers onderzoeken als antivirale middelen bij influenza.

De aanleiding is dat het gebruik van adamantaanderivaten (amantidine en rimantadine) beperkt is door de neveneffecten op het centraal zenuwstelsel, het snel optreden van resistente virussen en vooral hun ineffectiviteit tegen influenza Binfecties 1,2 .

Recent verscheen een overzicht in The Cochrane Library 3 . Hierin worden acht studies besproken die handelen over 1.180 volwassenen. De neuraminidaseremmers zouden in 74% klinische influenza voorkomen en 60% influenza die door titerstijging is bevestigd. Therapeutisch verkorten ze de ziekteduur met één dag, wat resulteert in een halve dag minder werkverzuim. Er zijn duidelijk meer gastrointestinale symptomen bij de behandelde groep.

De meeste studies gebeurden tot hiertoe met zanamivir dat vijf dagen als neusspray of orale inhalatie wordt toegediend, wat sommige patiënten vervelend vinden. Sedert de Cochrane Review zijn er vooral studies verschenen over het orale oseltamivir: deze medicatie dient een- à tweemaal daags te worden genomen gedurende zes weken.

Methodologie beter bekeken

Sommige van de recente studies roepen heel wat bedenkingen op bij nader toezien. De studie van HAYDEN et al. gaat enkel over gezonde volwassenen van 18 tot 40 jaar, waarbij de rokers dan nog worden uitgesloten 4 . Verder valt op met welke kleine aantallen hier wordt gewerkt. In de preventieve studie zijn er 12 patiënten in de placebogroep en 21 in de behandelde groep: samen 33. De therapeutische studie gaat over 69 patiënten met 13 in de placebogroep en 56 in de behandelde groep: toch een erg ongelijke verdeling. Maar ook bij deze kleine groepen valt op hoe significant méér nausea voorkomt bij oseltamivir: 18% versus 7% in de controlegroep. Ten slotte gaat het hier enkel over A-influenza, terwijl ten opzichte van de amantadinederivaten juist geclaimd wordt dat neuraminidaseremmers tegen A én B-influenza werkzaam zijn.

De studie van NICHOLSON gaat over 726 gezonde volwassenen, waar alle patiënten met chronische ziektes worden geweerd 5 . Ook hier heeft 92% van de patiënten een type A-influenza doorgemaakt. De resolutie van de symptomen verloopt bij de drie groepen parallel, waarbij de twee oseltamivirgroepen (75 mg en 150 mg) gelijklopen met een (klein) verschil ten opzichte van placebo. De behandelde patiënten zijn gemiddeld 29 tot 35 uur vroeger genezen, maar ook hier geeft de curve aan dat dit verloop op een zelf-limiterende aandoening duidt. De auteurs geven toe dat de groep te klein is om preventie van verwikkelingen aan te tonen.

HAYDEN en ATMAR beperken zich tot gezonde volwassenen met een serologische diagnose van influenza als eindpunt 6 . De groep is hier wel beduidend groter (n=1.559) en het protectief effect was 74%. Serologische influenza trad op bij 10,6% in de placebogroep versus 5,3% in de oseltamivirgroep (p=0,001). De auteurs wijzen er zelf op dat deze influenza-rate zeer laag is in de beide groepen. Merkwaardig laag was hier ook de uitval wegens gastro-intestinale klachten (1%): de auteurs hadden aangeraden de medicatie te nemen samen met de maaltijd.

Ten slotte is er nog de studie van TREANOR et al. met 629 gezonde volwassenen tussen de 18 en 65 jaar, verdeeld over drie groepen: placebo, 75 mg tweemaal daags, 150 mg tweemaal daags 7 . Zowel de duur van de ziekte (reductie van 30%) als de ernst van de ziekte (reductie van 38%) werden verminderd, met een vervroegde hervatting van de dagelijkse activiteiten van twee dagen. Secundaire verwikkelingen zoals bronchitis en sinusitis kwamen in 15% voor bij de placebogroep en 7% bij de oseltamivirgroep (p=0,03). Er was geen verschil in het voorkomen van pneumonie. Ook hier kwamen nausea en braken significant meer voor in de medicatiegroep. We willen nog opmerken dat de auteurs van de vier recente studies banden hebben met de farmaceutische industrie: HAYDEN en TREANOR zijn betaalde experts bij Hoffman-La Roche, en de studie van NICHOLSON is gefinancierd door Hoffman-La Roche.

Resultaten versus medische besliskunde

Langzaam komt naar voren dat de neuraminidaseremmers een significant effect hebben op de preventie van influenza, alsook op de ziekteduur: ongeveer een à twee dagen winst. Hierbij zijn echter heel wat beperkingen aan te stippen.

De medicatie dient te worden toegediend binnen de dertig uur na het uitbreken van de symptomen. Een serologische diagnose is in de praktijk onmogelijk, zodat men het gevaar loopt van onverantwoorde toediening: het aantal consultaties zal nutteloos worden opgedreven en de fout-positief resultaat is een positieve testuitslag bij een persoon die de ziekte niet heeft (veld b in de vierveldentabel).">fout-positieven eveneens. De voorspellende waarde van een positieve test (Eng: positive predictive value, PPV) is de kans dat een persoon met een positieve test de ziekte heeft of zal ontwikkelen. De voorspellende waarde van een positieve test wordt berekend door het aantal werkelijk zieke personen met een positieve test (terecht-positief) te delen door het totaal aantal personen met een positieve test. Voorspellende waarde van een positieve test = a / a + b. De voorspellende waarde van een negatieve test (Eng: negative predictive value, NPV) is de kans dat een persoon met een negatieve test de ziekte niet heeft of niet zal ontwikkelen. De voorspellende waarde van een negatieve test wordt berekend door het aantal personen zonder de ziekte en met een negatieve test (terecht-negatief) te delen door het totaal aantal personen met een negatieve test. Voorspellende waarde van een negatieve test = d / c + d">predictieve waarde van de klinische diagnose "griep" is ongeveer 70% door artsen, maar slechts 30% door patiënten 8 . Uit de MIST-studie blijkt dat het voordeel dat men haalt uit de winst voor influenzapositieve patiënten wordt tenietgedaan door het voorschrijven van de neuraminidaseremmers aan patiënten met respiratoire aandoeningen die geen influenza doormaken 9 . Het probleem is dat er op dit ogenblik geen goede en snelle test bestaat om het influenzavirus aan te tonen, bijvoorbeeld in de respiratoire secreties 1 .

Daarbij komt dat de griepremmers de verspreiding van het virus niet hinderen, wat een bijkomend probleem is voor de volksgezondheid: besmette personen gaan vroeger aan het werk. Ook wordt gewaarschuwd voor vlugge resistentie tegen de neuraminidaseremmers met aantasting van de antigeniteit van het influenzavirus: een blijvende monitoring is hier aangewezen 10 .

De meest paradoxale vaststelling is het feit dat bijna alle studies gebeurd zijn bij jonge gezonde volwassenen. Er is dus op dit ogenblik geen voldoende onderbouwde indicatie voor bejaarden, kinderen of risicopersonen, en dit zijn toch juist de personen die hiervan het meest zouden kunnen genieten. Alleen de studie van MONTO et al. had 13% (n=150) bejaarden en risicopatiënten opgenomen (totale studiepopulatie=1.256) 11 , terwijl we weten dat 90% van de verwikkelingen door influenza zich bij bejaarden voordoet. Patiënten dienen op de hoogte te worden gebracht van de onaangename bijwerkingen zoals nausea bij oseltamivir en bronchospasmen bij zanamivir 12 .

Last but not least zijn deze preparaten zéér duur en (voorlopig) in België niet terugbetaald (1.138 BEF voor vijf dagen zanamivir). Oseltamivir is zelfs nog niet beschikbaar.

Samengevat kunnen we stellen dat de globale kosten-batenanalyse vrij negatief uitvalt voor de neuraminidaseremmers. Onder de titel "Zanamivir, pas de progrès tangible contre la grippe", pleit La Revue Préscrire zelfs voor het gebruik van amantadine, omdat de ervaring met de farmacovigilantie beter zou zijn 14 . De meeste auteurs wijzen op het probleem van de kosten-batenanalyse, die nog niet uitvoerig is gebeurd 1,2,8,10,13,15 . Op dit ogenblik groeit de consensus om deze neuraminidaseremmers enkel voor te schrijven bij patiënten die niet ingeënt zijn tegen influenza, of bij wie vaccinatie tegenaangewezen is, of bij patiënten die spijts vaccinatie toch griep doormaken.

Het is merkwaardig dat men promotie zou gaan voeren voor griepremmers terwijl vaccinatie zoveel effectiever is, goedkoper en nog broodnodig: in de Verenigde Staten zou slechts de helft van de bejaarden ingeënt zijn tegen influenza, terwijl we zelfs nog geen goede cijfers hebben over de situatie in België 16 .

Aanbeveling voor de praktijk

De neuraminidaseremmers hebben geen systematische plaats in het voorkomen of behandelen van influenza, vooral omdat er nog onvoldoende studies zijn uitgevoerd bij bejaarden, kinderen of risicogroepen. De enige indicaties zouden kunnen zijn: patiënten die niet zijn ingeënt tegen influenza of bij wie vaccinatie tegenaangewezen is, en patiënten die spijts vaccinatie toch influenza doormaken. Het vaccineren van bejaarden en risicopatiënten tegen influenza blijft centraal staan.

De redactie

1. PELEMAN R. Antivirale geneesmiddelen bij respiratoire infecties. Tijdschr Geneesk 2000;56:187-194.
2. VAN LOON F, V OORDOUW A, SIMONIAN S, et al. Griepremmers in kritisch perspectief. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:165-7.
3. JEFFERSONT, DEMICHELI V, D EEKS J, RIVETTI D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.
4. HAYDEN F, T REANOR J, SCOTT F, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza. Randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999;282:1240-6.
5. NICHOLSON K, AOKI F, O STERHAUS A, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Lancet 2000;355:1845-50.
6. HAYDEN F, A TMAR R, SCHILLING M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999;341:1336-42.
7. TREANOR J, HAYDEN F, V ROOMAN P, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza. JAMA 2000;283:1016-24.
8. NICHOL K. Commentary on "Oseltamivir once or twice daily safely prevented influenza". Evidence Based Medicine 2000;5:80-1. Comment on: HAYDEN FG, ATMAR RL, SCHILLING M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999;341:1336-43.
9. THE MIST (MANAGEMENT OF INFLUENZA IN THE SOUTHERN HEMISPHERE TRIALISTS) STUDY GROUP. Randomised trial of efficacy and safety of inhaled zanamivir in treatment of influenza A and B virus infections. Lancet 1998;352:1877-85.
10. COX N, HUGHES J. New options for the prevention of influenza (editorial). N Engl J Med 1999;18:1387-8.
11. MONTO A, ROBINSON D, HERLOCHER M, et al. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:31-5.
12. MMWR, Morb Mortal Wkly Rep 1999;48 /RR14/1-9.
13. NGUYEN-VAN-TAM J. Zanamivir for influenza: a public health perspective. Its use will require careful management by GP’s. BMJ 1999;319:655-6.
14. Anonym. Zanamivir: pas de progrès tangible contre la grippe. La Revue Préscrire 1999;19:725-8.
15. WENZEL R. Expanding the treatment options for influenza. JAMA 2000;283:1057-69.
16. DE MEYERE M. Is een vaccinatieprogramma bij ouderen efficiënt en is de kosten-batenverhouding gunstig? Het Medisch Jaar 2000. Houten: Bohn, Stafleu, Van Loghum, 2000:26.