Samenvatting

Achtergrond

De mortaliteit door hartfalen blijft hoog, ondanks de verbetering die behandeling met ACE-inhibitoren heeft teweeggebracht. Uit studies die reeds 25 jaar geleden startten, kan men afleiden dat ß-blokkers hemodynamische verbetering en een toegenomen levensverwachting veroorzaken. Geen enkele studie had echter voldoende power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power om dit te kunnen bewijzen.

Bestudeerde populatie

In deze studie werden 3.991 patiënten geïncludeerd in 313 onderzoekscentra van 13 Europese landen en de VS. Zij hadden allen symptomatisch hartfalen NYHA-klasse II tot IV gedurende minstens drie maanden voor aanvang van het onderzoek en een ejectiefractie ≤ 40% (zie schema op blz.319). De verdeling over de verschillende NYHA-klassen was als volgt: 41% klasse II, 55% klasse III en slechts 4% klasse IV. Zij waren tussen 40 en 80 jaar oud (een derde jonger dan 60 jaar, een derde tussen 60 en 69 jaar en een derde 70 jaar of ouder) en 78% was man. Alle geïncludeerde patiënten kregen een standaardbehandeling: 90% een diureticum, 90% een ACE-inhibitor, 6% een angiotensine-II blokker, 96% ACE-inhibitor of angiotensine-II blokker, 64% digitalis, 46% aspirine, 27% lipiden-verlagende medicatie. Ongeveer 15% rookte in elke groep. Exclusiecriterium was onder andere het gebruik van ß-blokkers in de zes weken voor aanvang van de studie of contra-indicaties voor het gebruik van ß-blokkers.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek (RCT).

Twee weken voor randomisatie kregen alle patiënten placebo toegediend. Bij randomisatie werden zij ingedeeld in een groep die werd behandeld met metoprolol CR/XL (n=1.990) en een placebogroep (n=2.001). De startdosis was 12,5 mg of 25 mg eenmaal daags, wat na twee weken werd verhoogd naar 50 mg daags, vervolgens na nog eens twee weken tot 100 mg daags en ten slotte na nog eens twee weken tot 200 mg daags. Iedere drie maanden werden de patiënten uitgenodigd voor een follow-up bezoek. De uitkomstmeting werd uitgevoerd door een onafhankelijk comité, dat niet op de hoogte was van de toegewezen behandeling. Analyses zijn uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomst was de totale mortaliteit. De tweede publicatie van de MERIT-HF-studie onderzocht tevens het effect op hospitalisatie, symptomen en levenskwaliteit.

Resultaten

De studie werd voortijdig afgesloten na een gemiddelde follow-up duur van een jaar. De totale mortaliteit was lager in de groep behandeld met metoprolol CR/XL dan in de placebogroep: 145 overlijdens (7,2% per patiëntjaar follow-up) versus 217 overlijdens in de placebogroep (11,0% per patiëntjaar follow-up). Het relatief risico was 0,66 (95% BI 0,53-0,81), wat een cohortonderzoek bijvoorbeeld waar men het verband onderzoekt tussen blootstelling aan een bepaalde risicofactor en een uitkomst zoals een ziekte, kan men het risico van deze uitkomst berekenen voor de personen in de blootgestelde groep en voor de personen die niet aan deze risicofactor waren blootgesteld. De kans om ziek te worden in de groep blootgesteld aan de risicofactor is Ri = a / a+b. Het risico in de niet-blootgestelde groep is Rc = c / c + d. In een interventieonderzoek (RCT), waar men het effect van een interventie onderzoekt op een bepaalde (meestal gewenste) uitkomst (zoals bijvoorbeeld ‘genezing’ of ‘verdwijnen van de koorts’, etc…) kan men de kans (het risico) op deze uitkomst berekenen voor de interventiegroep en de controlegroep. Het risico van de uitkomst in de interventiegroep is Ri = a / a+b. Het risico van diezelfde uitkomst in de controlegroep is Rc = c / c+d.">RRR inhoudt van 34%; p=0,0062. Er waren minder gevallen van plotse hartdood in de metoprolol CR/XL-groep (79) dan in de placebogroep (132); RR=0,59 (95% BI 0,45-0,78), p=0,0002. Het aantal overlijdens ten gevolge van toenemend hartfalen was eveneens lager in de metoprolol CR/XL-groep dan in de placebogroep: 30 versus 58 overlijdens, RR=0,51 (95% BI 0,33-0,79), p=0,0023. De tweede publicatie rapporteert een lager aantal hospitalisaties ten gevolge van toenemend hartfalen (317 versus 451; p<0,001) en minder hospitalisatiedagen voor toenemend hartfalen (3.401 dagen versus 5.303 dagen, p<0,001) in de metoprolol CR/XL-groep vergeleken met de placebogroep. In de metoprolol CR/XL-groep stopten 196 patiënten (9,8%) de medicatie wegens het optreden van bijwerkingen, vergeleken met 234 (11,7%) patiënten in de placebogroep. De auteurs van beide publicaties concluderen dat metoprolol CR/XL toegevoegd aan een optimale standaardbehandeling, de overleving verhoogt bij patiënten met NYHA-klasse II-IV hartfalen. Behandeling met metoprolol CR/XL reduceerde tevens het aantal hospitalisaties, verbeterde de classificatie van het hartfalen en had een positief effect op de levenskwaliteit.

Belangenvermenging/financiering

De MERIT-HF-studie werd gefinancierd door de firma’s AstraZeneca en Astra Hässle (Zweden).

Bespreking

De MERIT-HF-studie is een zeer belangrijke aanwinst in de bevestiging van het aanwenden van ß-blokkers, hier specifiek met metoprolol, bij patiënten met gestabiliseerd chronisch hartfalen op basis van ischemisch of niet-ischemisch hartlijden die reeds worden behandeld met een diureticum, een ACE-inhibitor en eventueel digitalis.

Deze trial is tot op heden de grootste studie die werd uitgevoerd met een ß-blokker bij hartfalen op een dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde wijze.

De associatie van het langwerkend preparaat metoprolol naast de klassieke behandeling voor chronisch hartfalen vermindert de mortaliteit met 34%; relatief risico 0,66 (95% BI 0,53-0,81) en de jaarlijkse mortaliteit wordt gereduceerd van 11% naar 7,2%. Er wordt een significante daling genoteerd voor zowel plotse dood als overlijden ten gevolge van hartfalen. Wanneer men deze gegevens naar de praktijk vertaalt, betekent dit dat men 27 patiënten gedurende één jaar dient te behandelen met metoprolol om één overlijden te voorkomen. Deze therapie kan dan ook als hoog kosteneffectief worden beschouwd.

Deze belangrijke gecontroleerde studie bevestigt de resultaten van de verschillende kleinere studies met ß-blokkers in de behandeling van chronisch hartfalen. Het gunstige effect van de ß-blokkers is additief aan het gunstige effect van de ACE-inhibitoren bij chronisch hartfalen. Nochtans dient men rekening te houden met enkele beperkingen bij de interpretatie van de resultaten. De gemiddelde leeftijd van inclusie is relatief jong (< 70 jaar) in vergelijking met de meeste patiënten met chronisch hartfalen die vaak ouder zijn dan 75 of 80 jaar. Meestal worden mannelijke patiënten in de studie geïncludeerd. De dagelijkse praktijk toont aan dat een zeer groot aantal oudere vrouwen eveneens aan chronisch hartfalen lijdt. De meeste patiënten met chronisch hartfalen hebben ook concomitante pathologie en een ejectiefractie die hoger is dan 40%. Het effect van ß-blokkade bij deze groep is niet bekend. Ten gevolge van de associatie van bijkomende pathologie zal dit vaak een contra-indicatie zijn om ß-blokkers op te starten (bijvoorbeeld bij CARA-lijden, atrioventriculaire geleidingsstoornissen op oudere leeftijd). Een andere nog te verduidelijken situatie is de patiënt na een myocardinfarct die wordt behandeld met een ACE-inhibitor voor hartfalen.

Voor de extrapolatie van de positieve gegevens van ß-blokkade na een myocardinfarct en ook bij hartfalen zijn zeer sterke aanwijzingen, doch het definitieve bewijs uit gerandomiseerde, gecontroleerde studies is ook hiervoor wenselijk.

De ultieme vraag is welke ß-blokker het meest is aangewezen. De US carvedilol trial suggereert dat carvedilol een beter effect zou hebben dan andere selectieve ß-blokkers wegens de bijkomende effecten zoals vasodilatatie en antioxiderende eigenschappen 2. Dit zijn echter speculaties, vermits de CIBIS-II (bisoprolol) 3 en de MERIT-HF (metoprolol) nu hebben aangetoond dat het een klasseneffect is van de ß-blokkers. Thans kan als mogelijke therapeutische optie worden voorgesteld: carvedilol, bisoprolol, metoprolol. De COMET-studie zal het antwoord geven of er een verschil bestaat tussen metoprolol en carvedilol in de behandeling van chronisch hartfalen.

Wanneer men ambulant een ß-blokker wil starten bij een patiënt met chronisch hartfalen, is het belangrijk dat de patiënt die wordt behandeld met een ACE-inhibitor en een diureticum en al dan niet met digoxine, in een stabiele toestand verkeert. Men begint met een zeer lage dosis ß-blokker: carvedilol 2 x 3,125 mg/dag, bisoprolol 1 x 1,25 mg/dag, metoprolol slow release 1 x 12,5 mg/dag. Men zal de bloeddruk en de pols volgen en om de twee weken voorzichtig de dosis opdrijven, afhankelijk van de algemene toestand van de patiënt, de bloeddruk, de hartfrequentie en het lichaamsgewicht. Het is echter belangrijk dat bij het opstarten van de ß-blokker de maximale dosis ACE-inhibitor voor de patiënt is bereikt.

De behandeling kan thuis plaatsvinden door de huisarts als deze kennis en ervaring heeft met het gebruik van ß-blokkers in de behandeling van hartfalen.

Vooralsnog dient eventueel overleg te worden gepleegd met de specialist in verband met het opstarten bij oudere patiënten over de aanpassing van de dosis.

Er is thans meer en meer evidentie dat ß-blokkade, in aangepaste dosis, bij patiënten met chronisch congestief hartfalen moet worden overwogen wanneer er geen contra-indicaties zijn 4.

Aanbeveling voor de praktijk

Het is aangewezen om bij patiënten jonger dan 80 jaar met klinisch gestabiliseerd hartfalen (NYHA-klasse II en III) met een linkerventrikel systolische disfunctie (ejectiefractie ≤ 40%) die behandeld worden met een ACE-inhibitor, een diureticum en eventueel digoxine, voorzichtig een ß-blokker op te starten (carvedilol, bisoprolol, metoprolol slow release). Dit kan thuis door de huisarts in samenspraak met de specialist gebeuren. De contra-indicaties voor een ß-blokker dienen zorgvuldig te worden geëvalueerd.
Men zal een voorzichtig titratieschema toepassen waarbij de dosis om de twee weken wordt verdubbeld onder nauwkeurige controle van hartfrequentie, bloeddruk en lichaamsgewicht, tot de streefdosis wordt bereikt.
Tijdens het optitreren moet men vooral bedacht zijn op hypotensie, bradycardie, vochtretentie en toename van andere verschijnselen van hartfalen. Van belang is dat de inspanningstolerantie en klachten van dyspnoe en vermoeidheid initieel kunnen verslechteren. Uit deze studie kan niet worden afgeleid of het toevoegen van een ß-blokker aan de standaardbehandeling bij hoogbejaarde patiënten met hartfalen (> 80 jaar) is aan te bevelen.

De redactie

1. THE CRITERIA COMITTEE OF THE NEW YORK HEART ASSOCIATION. Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclatura and criteria for diagnosis. Boston: Little, Brown & Co, 1973.
2. PACKER M, BRISTOW MR, COHN JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.
3. CIBIS-II INVESTIGATORS AND COMMITTEES. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II). Lancet 1999;353:9-13.
4. CALIFF RM, O’CONNOR CM. ß-blocker therapy for heart failure. The evidence is in, now the work begins. JAMA 2000;283:1335-7.