Samenvatting

Achtergrond

Artrose die gepaard gaat met pijn komt het meest voor in de knie. De incidentie kan op twee manieren worden weergegeven: als cumulatieve incidentie of als incidentiecijfer. De cumulatieve incidentie (syn: 'risico') is de 'proportie' van het aantal personen in een populatie dat binnen een bepaalde tijdsperiode een ziekte ontwikkelt. De cumulatieve incidentie berekent men door het aantal nieuwe gevallen tijdens de onderzoeksperiode te delen door het aantal personen zonder de ziekte in de populatie in het begin van de onderzochte tijdsperiode. Bijvoorbeeld, in een populatie van 10.000 personen worden gedurende één jaar twee nieuwe gevallen van coloncarcinoom vastgesteld; de (cumulatieve) incidentie van coloncarcinoom in deze populatie is dus 2 per 10.000 per jaar. Het incidentiecijfer wordt berekend door het aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode te delen door de ‘populatie at risk’. De populatie at risk wordt bepaald door het totaal aantal tijdseenheden dat alle personen in het onderzoek het risico liepen om de ziekte te ontwikkelen, zoals per 1.000 patiëntjaren. Bijvoorbeeld, in een studie over het optreden van ernstige gastrointestinale bloedingen bij gebruik van NSAID’s worden bij 16 patiënten gastrointestinale bloedingen vastgesteld. De duur van de studie is 9 maanden, maar niet alle patiënten worden even lang opgevolgd. Men telt de duur van follow-up van alle patiënten bij elkaar op en komt tot een totaal van 8.000 patiëntjaren; het incidentiecijfer in deze populatie is dus 16/8.000 of 2/1.000 patiëntjaren.">incidentie ervan neemt toe met de leeftijd. Om artrotische pijn te behandelen, is volgens de richtlijnen paracetamol de eerste keus. Pas wanneer paracetamol onvoldoende effectief is, worden NSAID’s aangeraden 1-5. Niet-farmacologische interventies zijn eveneens effectief gebleken 2. Alternatieven voor paracetamol en NSAID’s worden steeds vaker gepromoot, zoals glucosamine, chondroïtine en hyaluronzuur. De meest recente studies tonen aan dat glucosamine effectief is op enkele WOMAC-criteria, maar niet op alle uitkomsten samen (pijn, stijfheid, gewrichtsfunctie) 6. Chondroïtine zou effectief zijn bij gonartrose 7, maar de studiepopulaties waren klein.

Bestudeerde populatie

In deze studie includeerde men 1 583 patiënten (waaronder 3 238 geëvalueerd in klinische centra) van ≥40 jaar (gemiddeld 59 jaar) met een pijnlijke (gedurende de meeste dagen van de voorbije maand), radiologisch bevestigde gonartrose sedert minstens zes maanden. De patiënten waren geklasseerd als ARA-functionele klasse I, II of III, hun gonartrose werd radiologisch bevestigd en de pijnscore varieerde van 125 tot 400 op de WOMAC-schaal. De gemiddelde BMI bedroeg 31,7 en 64% van de personen was vrouw. Patiënten die leden aan een andere interne ziekte of aan artritis die de evolutie had kunnen beïnvloeden, werden uitgesloten. Andere exclusiecriteria waren: belangrijke femoropatellaire pathologie, voorgeschiedenis van belangrijk trauma of chirurgie van de betrokken knie, en comorbiditeit die deelname aan de studie in het gedrang kon brengen.

Onderzoeksopzet

In deze multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde (versus placebo en celecoxib) dubbelblinde ‘double dummy’-studie werden de patiënten in vijf groepen verdeeld: glucosamine hydrochloride 500 mg 3x per dag, of chondroïtinesulfaat 400 mg 3x per dag, of glucosamine 500 mg plus chondroïtinesulfaat 400 mg 3x per dag, of celecoxib 200 mg per dag, of placebo. De bereidingen met glucosamine en chondroïtine werden gecontroleerd op kwaliteit en concentratie. De randomisatie gebeurde in blokken, gestratificeerd volgens de achttien centra en de pijnintensiteit op de WOMAC-schaal (licht of matig tot ernstig). Gebruik van paracetamol werd toegelaten (maximaal 4 g per dag), uitgezonderd binnen de 24 uur voor de evaluatie (na 4, 8, 16 en 24 weken). Andere analgetica (narcotica en NSAID’s inbegrepen) waren niet toegestaan. Na 24 weken werden de ongewenste effecten onderzocht met een bloedanalyse en een hemoccult. De analyse gebeurde volgens intention-to-treat en met een LOCF-analyse (enkel voor de secundaire uitkomsten).

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was vermindering van kniepijn met 20% ten opzichte van de initiële waarde op de WOMAC-schaal voor pijn. De secundaire uitkomstmaten waren: scores van stijfheid en gewrichtsfunctie op de overeenkomstige WOMAC-schalen, globale evaluatie door de patiënt van zijn ziekte en van de therapierespons op een visuele analoge schaal (VAS), globale evaluatie van de ziekte door de onderzoeker op een VAS-schaal, optreden van een weke delenzwelling of een intra-articulair oedeem, scores op andere functieschalen en gebruik van paracetamol.

Resultaten

De gemiddelde studie-uitval bedroeg 20,5%, zonder significant verschil tussen de groepen waarvan ook de basiskarakteristieken vergelijkbaar waren (zie tabel voor de belangrijkste resultaten). De placeborespons was 60,1%. De respons voor de associatie chondroïtineglucosamine versus placebo bleek significant groter voor patiënten met een matige tot ernstige pijn (79,2% versus 54,3%; p=0,002). Er was geen significant verschil voor de globale evaluatie van de ziekte door de onderzoeker, noch een significant verschil in het gebruik van paracetamol (ook niet na stratificatie volgens ernst van de pijn). Het aantal ongewenste effecten was vergelijkbaar tussen de verschillende groepen (N.B.: in figuur 1 van het artikel lijkt er toch verschil te zijn) met een vergelijkbare uitval, omwille van de ongewenste effecten (geen statistische analyse ondanks een schijnbaar verschil).

Tabel: Gemiddeld aantal personen (%) met >20% vermindering van WOMAC-pijn (primaire uitkomstmaat) en gemiddelde beoordeling van de ziekte door de patiënt op het einde van de studie (op een 100 mm VAS) in de verschillende groepen (p-waarde voor de vergelijking met de placebogroep).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat voor alle patiënten met gonartrose noch glucosamine, noch chondroïtine, noch de combinatie van beide de pijn effectief vermindert. De combinatie van beide producten zou effectief kunnen zijn in de subgroep van patiënten met matige tot ernstige kniepijn.

Financiering

‘National Center for Complementary and Alternative Medicine en ‘National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases’ (National Institutes of Health) (V.S.)

Belangenvermenging

Verschillende auteurs vermelden dat ze aan adviescommissies hebben deelgenomen, vergoedingen voor adviezen of lezingen hebben ontvangen, of giften hebben gekregen van de farmaceutische firma’s die de studiemedicatie leverden.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze multicenterstudie heeft een nauwkeurig gerandomiseerd, gecontroleerd en dubbelblind protocol, en vergelijkt bereidingen van glucosamine en chondroïtine met een correcte samenstelling en een eenduidige dosis voor elk type bereiding. Als primaire uitkomstmaat werd in consensus besloten om een 20% vermindering van de WOMAC-pijn significant te noemen. De auteurs vermelden dat een verschil van 15% versus placebo als klinisch relevant wordt beschouwd. Het aantal te includeren deelnemers werd geschat op 1 588 patiënten, rekening houdend met een power van 85%, een respons van 35% in de placebogroep en een studie-uitval van 20%. De studie-uitval is niet groter dan voorzien. De respons in de placebogroep bedraagt echter bijna het dubbele van het voorziene percentage. Voor de evaluatie is alleen rekening gehouden met de gegevens in week 24 en niet met een gemiddelde van alle gegevens tijdens de uitgevoerde controles 8. Wanneer we dat alles in rekening brengen, is enkel de respons van celecoxib groter dan die van placebo. De auteurs deden ook een subgroepanalyse volgens intensiteit van de pijn. In de groep met matige tot ernstige pijn (22% van de geïncludeerde patiënten) trad het resultaat alleen op bij de associatie van glucosamine + chondroïtine en niet bij celecoxib positief op de primaire uitkomstmaat. Dat illustreert de beperkingen van een subgroepanalyse: er is namelijk onvoldoende power om statistisch solide conclusies te kunnen trekken. De auteurs erkennen dat zelf in hun discussie. Ten slotte is een follow-up van 24 weken kort voor een evaluatie van deze chronische aandoening.

Andere studies

In Cinical Evidence concludeert men dat chondroïtine waarschijnlijk effectief is bij artrose 7. Dat is echter gebaseerd op kleine studies met variabele doses chondroïtine (800 tot 2000 mg per dag), waarin de diagnostische criteria slecht zijn omschreven en niet werden geanalyseerd volgens intention-to-treat 9. De recentste RCT (niet in deze review geïncludeerd) toont geen effect van chondroïtine op pijn of gewrichtsfunctie bij gonartrose 10. De meta-analyse van Towheed toont dat glucosamine significant effectiever is versus placebo voor pijnverlichting 6. Wanneer echter alleen rekening wordt gehouden met de studies met een correcte randomisatie (gerespecteerde ‘concealment of allocation’), slechts acht RCTs, is er geen significant voordeel meer. Hetzelfde geldt voor het geheel van studies, wanneer we het effect op de volledige WOMAC-schaal evalueren (pijn + stijfheid + functiebeperking).

Voor de praktijk

Er is een grote druk vanuit de media om artrosepatiënten aan te zetten om glucosamine, chondroïtine of zelfs een combinatie van beide te gebruiken. Deze producten worden verkocht als voedingssupplementen, met weinig garantie op een juiste samenstelling van de bereidingen. Ook voorschrijvers worden belaagd met misleidende boodschappen over de vermeende voordelen van deze producten, die voorgesteld worden als eerstekeus-behandeling voor elke vorm van artrose. Glucosamine is niet zonder gevaar: allergische reacties zijn gesignaleerd door de farmacovigilantie (angioedeem, urticaria, erythemateuze uitslag en jeuk) 11. Enkele extracten van glucosamine worden gewonnen uit schelpdieren en personen die allergisch zijn voor schelpdieren, kunnen hierop dus een allergische reactie ontwikkelen 12.

Besluit

Deze studie toont aan dat bij patiënten met gonartrose behandeling met glucosamine, chondroïtine of de combinatie van beide niet effectiever is tegen kniepijn dan een placebo. De placeborespons is zeer hoog: 60% van de patiënten ervaart een belangrijke pijnreductie met placebo. Niet-medicamenteuze behandelingen (bewegen, oefentherapie) en paracetamol blijven eerste keus in de behandeling van gonartrose.

1. Eccles M, Freemantle N, Mason J, for the North of England Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Guideline Development Group. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30.
2. Jordan K.M, Arden NK, Doherty M, et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62:1145-55.
3. American College of Rheumatology subcommittee on osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum 2000;43:1905-15.
4. Bijl D, Dirven-Meijer PC, Opstelten W, et al. NHG Standaard Niet-traumatische knieproblemen bij volwassenen. Huisarts Wet 1998;41:344-50.
5. American Pain Society. APS guideline for the management of pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and juvenile chronic arthritis.
6. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 2.
7. Chard J, Smith C, Lohmander S, Scott D. Osteoarthritis of the knee. Clin Evid 2006;15:1684-1700.
8. Hochberg MC. Nutritional supplements for knee osteoarthritis - still no resolution. N Engl J Med 2006;354: 858-60.
9. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A metanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol 2000;27:205-11.
10. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:779-86.
11. Skin reactions with glucosamine. Australian Adverse Drug Reaction Bulletin 2005;24:23.
12. Bijwerkingen glucosamine. Geneesmiddelenbulletin 2006;40(4):48.