Samenvatting

Achtergrond

Wanneer astma niet meer onder controle is met intermitterende (d.w.z. op geleide van de symptomen) toediening van een kortwerkend beta-2-mimeticum, wordt aangeraden om te starten met inhalatiecorticosteroïden als standaardbehandeling ter preventie van exacerbaties (1). Als dit onvoldoende blijkt om een bevredigende astmacontrole te bekomen, kan toediening van een langwerkend beta-2-mimeticum (LABA) overwogen worden. Een mogelijke toxiciteit van LABA’s is in de SMART-studie aan het licht gekomen (2).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, EMBASE, CINAHL, Cochrane Library, website van de Food and Drug Administration (FDA; V.S.) en referenties van de gevonden reviews

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies die gedurende minstens drie maanden langwerkende beta-2-mimetica bij astma evalueerden. In alle studies was het toegelaten om in geval van nood kortwerkende beta-2-mimetica te gebruiken. Dubbele publicaties en studies die ook astmapatiënten met COPD includeerden, zijn uitgesloten. Er was geen enkele taalrestrictie bij de selectie.

Bestudeerde populatie

Van de 139 geïdentificeerde RCT’s voldeden er in totaal 19 aan de inclusiecriteria (in 28 studies waren er onvoldoende gegevens over exacerbaties of mortaliteit door astma beschikbaar). In totaal gaat het over 33 826 deelnemers (of 16 848 patiëntjaren) met de volgende basiskarakteristieken: gemiddelde leeftijd ongeveer 37 jaar, evenveel mannen als vrouwen, 15% Afro-Amerikanen, bijkomende behandeling met een inhalatiecorticosteroïd bij ongeveer 53%.

Uitkomstmeting

Uitkomstmaten: ernstige exacerbaties die hospitalisatie vereisen, levensbedreigende exacerbaties met intubatie en ventilatie, en overlijden ten gevolge van astma. Deze laatste uitkomstmaat was enkel in de SMART-studie gerapporteerd (2). De uitkomstmaten werden uitgedrukt in Odds Ratio en risicoverschillen. Alle analyses werden uitgevoerd volgens intention-to-treat. Subgroepanalyses (kinderen jonger dan 12 jaar, volwassenen, formoterol, salmeterol) waren in het protocol voorzien.

Resultaten

De studie-uitval was 20,3% in de beta-2-mimeticagroep en 22,6% in de placebogroep (zie tabel). In totaal werden 15 overlijdens vastgesteld in de LABA-groepen: 13 in de SMART-studie (waarvan drie in de placebogroep) en één in elk van de twee andere studies.

Tabel: Gepoolde resultaten van 19 studies voor de verschillende uitkomstmaten, in Odds Ratio (95% BI) en risicoverschil (95% BI) voor LABA versus placebo in de behandeling van astma.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat langwerkende beta-2-mimetica het risico van ernstige exacerbaties en levensbedreigende exacerbaties verhogen evenals het aantal overlijdens ten gevolge van astma.

Financiering

Santa-Clara Valley Medical Center. Deze instantie is in geen enkel stadium van de studie tussengekomen.

Belangenvermenging

De auteurs vermelden dat er geen belangenvermenging is.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze meta-analyse is methodologisch correct uitgevoerd. Bij pooling van de resultaten voor de uitkomst ‘exacerbaties waarvoor hospitalisatie nodig is’ (de uitkomst met het grootste absolute risicoverschil) wordt de belangrijkste studie, de SMART-studie, niet geïncludeerd. In de SMART-studie is deze uitkomst immers niet gerapporteerd. Er is geen statistische heterogeniteit tussen de gepoolde studies. De klinische heterogeniteit is echter door de auteurs niet onderzocht. Zijn de resultaten beïnvloed door de ernst van het astma bij aanvang? Zijn ook andere geneesmiddelen gebruikt en kunnen deze de resultaten beïnvloed hebben? Anderzijds wijst de SMART-studie op een mogelijke impact van genetische of raciale factoren. Deze meta-analyse levert geen bijkomende informatie over deze vraag door een gebrek aan precieze gegevens. Alle studies (op twee na) zijn gesponsord door firma’s die LABA’s produceren. Al deze factoren verzwakken de mogelijke conclusies van deze meta-analyse. De methodologische kwaliteit van de verschillende studies is geëvalueerd. Men had deze variabele moeten gebruiken voor een sensitiviteitsanalyse, maar omdat de methodologische kwaliteit van alle studies goed was, is dat niet gebeurd. De 28 studies zonder geschikte informatie over exacerbaties of overlijden ten gevolge van astma zijn wel in een sensitiviteitsanalyse voor de evaluatie van mortaliteit geïncludeerd. Dit veranderde de resultaten niet.

Toxiciteit van beta-2-mimetica

Verschillende berichten en publicaties wijzen op een toxiciteit van kortwerkende beta-2-mimetica bij astma. Deze toxiciteit zou gerelateerd zijn aan de gebruikte dosis (apparaat van toediening, concentratie of misbruik) isoproterenol, fenoterol of salbutamol (3). Na het signaleren van meerdere overlijdens geassocieerd aan het gebruik van salmeterol, is een prospectieve studie opgezet: de SMART-studie (2). Deze studie volgde 26 000 patiënten gedurende zes maanden en stelde met LABA een viervoudige toename vast van het risico van overlijden door astma (2 overlijdens per 1 000 patiëntjaren). Het is niet duidelijk of patiënten die tevens leden aan COPD uitgesloten waren. Mortaliteit ten gevolge van COPD werd opgeteld bij de mortaliteit door astma (zoals één overlijden in de placebogroep en tevens één in de salmeterolgroep als gevolg van COPD, maar misschien waren er nog andere overlijdens die niet werden gekoppeld aan COPD). Dit kan de resultaten in de ene of de andere richting vertekend hebben. Twee observationele studies hadden al een stijging aangetoond van het risico van overlijden door salmeterol bij astma (4,5). In slechts één van de twaalf studies is een significante stijging van het aantal hospitalisaties vastgesteld. Slechts één studie toonde een toename van de mortaliteit die randsignificant was (95% BI van de Odds Ratio 1,0 tot 2,8) (2). In deze laatste studie was er echter geen verschil voor de primaire uitkomstmaat overlijden en levensbedreigend risico. De stijging van de mortaliteit in de meta-analyse berust dus bijna uitsluitend op de resultaten van de SMART-studie, met een NNH van 1 759 (95% BI 531 tot 14 650) voor deze frequente ziekte (2). Een subgroepanalyse toont aan dat het risico vooral is toegenomen in de populatie van Afro-Amerikanen (met ernstiger astma bij aanvang), bij patiënten bij wie de astma zeer slecht onder controle was en in de groep waarin minder dan 50% van de deelnemers aanvankelijk inhalatiecorticosteroïden gebruikte (zonder aanwijzing van gebruik tijdens de studie). Dit is het belangrijkste voorbehoud van zeer veel experts bij deze studie; zij besluiten dat LABA niet gebruikt mag worden als monotherapie bij astma (3), (6). In hun meta-analyse hebben de auteurs de studies, waarin meer dan 75% van de patiënten tegelijkertijd inhalatiecorticosteroïden kreeg, afzonderlijk bestudeerd. Bij pooling van de resultaten stelden ze eveneens een stijging vast van het risico van hospitalisatie bij gebruik van LABA. Enkel een meta-analyse op basis van individuele gegevens ‘wel of geen co-behandeling met inhalatiecorticosteroïden’ zou hier duidelijkheid kunnen verschaffen.

Is het risico even groot met formeterol als met salmeterol? De studie van Wolfe (7), die op hetzelfde moment is gepubliceerd als de SMART-studie, toont geen toegenomen risico met formoterol. Deze studie duurde echter veel korter (16 weken) dan de SMART-studie (28 weken) en includeerde patiënten met minder ernstig astma, die vaker inhalatiecorticosteroïden (62,4%) gebruikten. Bovendien was de studie niet opgezet om een verschil aan te tonen versus placebo, maar tussen twee doses van formoterol (geen verschil aangetoond). Salpeter et al. menen dat beide geneesmiddelen het hospitalisatierisico vergroten.

Besluit

De auteurs van deze meta-analyse, waarin het gewicht van één enkele studie zeer belangrijk (80%) is, besluiten dat bij astmapatiënten langwerkende beta-2-mimetica (LABA) het risico van ernstige exacerbaties en zelfs van overlijden vergroten in vergelijking met placebo. Aangezien volledige individuele gegevens in deze analyse ontbreken, zijn de conclusies - op basis van eveneens zwakke resultaten - weinig betrouwbaar. Een risico kan echter niet worden uitgesloten. Er is veel discussie over een eventueel beschermend effect van inhalatiecorticosteroïden tegen dit risico van LABA. Alhoewel er momenteel onvoldoende harde argumenten zijn om de huidige praktijkrichtlijnen in vraag te stellen, zijn voorzichtigheid en farmacovigilantie nodig. Er is dringend nood aan goede studies die dit verder onderzoeken.

1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. www.ginasthma.org
2. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al; SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.
3. O'Byrne PM, Adelroth E. Beta2 deja vu. Chest 2006;129:3-5.
4. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993;17;306:1034-7.
5. Martin RM, Shakir S. Age- and gender-specific asthma death rates in patients taking long-acting beta2-agonists: prescription event monitoring pharmacosurveillance studies. Drug Saf 2001;24:475-81.
6. Smith B, Roy A. Review: long acting beta agonists increase severe asthma exacerbations and asthma related deaths in children and adults. Evid Based Med 2007;12:10. Comment on Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, et al. Meta-Analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
7. Wolfe J, Laforce C, Friedman B, et al. Formoterol, 24 microg bid, and serious asthma exacerbations: similar rates compared with formoterol, 12 microg bid, with and without extra doses taken on demand, and placebo. Chest 2006;129:27-38.