Samenvatting 

Achtergrond

In observationele studies stelde men bij hoge plasmaconcentraties van homocysteïne een verhoogd risico van veneuze trombo-embolie vast. Toediening van supplementen met foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12 verlagen de homocysteïnemie, maar gelijktijdige daling van het trombo-embolische risico is niet bewezen.

Bestudeerde populatie

• 5 522 patiënten (28% vrouwen) van minstens 55 jaar (gemiddelde leeftijd 69 jaar)
• inclusiecriteria: cardiovasculair lijden (coronair, cerebrovasculair of perifeer) of diabetes en minstens één andere cardiovasculaire risicofactor
• exclusiecriteria: individuele inname van meer dan 0,2 mg foliumzuursupplement per dag
• initiële homocysteïnemie (in 60% van de gevallen gemeten aan het begin van de studie en in 12% op het einde) was geen inclusiecriterium
• deelnemers leefden in regio’s waar al dan niet supplementen met foliumzuur systematisch aan de voeding worden toegediend.

Onderzoeksopzet

• gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie
• opzet: dagelijks één comprimé met 2,5 mg foliumzuur, 50 mg vitamine B6 en 1 mg vitamine B12 (n=2 758) versus placebo (n=2 764)
• gemiddelde follow-up: vijf jaar
• analyse volgens intention-to-treat.

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: symptomatische veneuze trombo-embolie (klinisch duidelijke DVT of longembolie (of beiden) bevestigd door beeldvorming of waarbij anticoagulatie in geval van onzekere diagnostiek werd opgestart)

Resultaten

• studieuitval: minder dan 1%
• op het einde van de studie was de homocysteïnemie gedaald in de behandelde groep (-2,2 µmol/l) en gestegen in de placebogroep (+0,80 µmol/l)
• in elke groep zijn 44 trombo-embolische gebeurtenissen vastgesteld: incidentie 0,35 per 100 patiëntenjaren; HR 1,01 (95% BI 0,66 tot 1,53; p=0,97)
• subgroepanalyses: geen verschil gevonden, ook niet in het kwartiel met de hoogste homocysteïnemie
• ongewenste effecten: geen enkel ernstig ongewenst effect vastgesteld.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat een daling van de homocysteïnemie door supplementaire toediening van foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12 het risico van een symptomatische veneuze trombo-embolie niet reduceert.

Financiering

Canadian Institutes of Health Research and Jamieson Laboratories, zonder inbreng in de studie

Belangenvermenging

Geen belangenconflicten

Bespreking 

Methodologische beschouwingen

Deze dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde multicenterstudie heeft een correct uitgevoerd protocol. Dit is een secundaire analyse van de HOPE-2 studie. In een eerste publicatie is het risico van overlijden door een cardiovasculaire oorzaak, een myocardinfarct of een CVA beschreven (1). De auteurs signaleren zelf verschillende tekortkomingen van hun onderzoek. De trombo-embolische (VTE) gebeurtenissen werden niet centraal beoordeeld. De eerste registratie van een VTE gebeurde pas achttien maanden na inclusie. Een eventuele voorgeschiedenis van VTE was niet bekend.

Daarbij is er nog een conceptuele tekortkoming: een hogere homocysteïnemie is geassocieerd met een toegenomen risico van trombo-embolie (of een arteriële cardiovasculaire gebeurtenis), maar een exacte drempel voor een ‘significante toename’ van het risico is niet bepaald. De therapeutische interventie (namelijk het verlagen van de homocysteïnemie) gebeurt onafhankelijk van de initiële homocysteïneconcentratie (die niet bij alle deelnemers is gemeten). We kunnen ons afvragen of een verlaging van de homocysteïnemie, afgezien van de aanwezigheid van een hoge beginconcentratie, kan resulteren in een klinisch relevant effect. De power van de studie werd niet berekend op basis van het risico van DVT, hetgeen slechts een secundaire uitkomstmaat is. De homocysteïnemie werd slechts een beperkt aantal malen gemeten, vooral op het einde van de studie.

Resultaten in perspectief

De studiepopulatie heeft geen duidelijk verhoogd risico van trombo-embolie (zoals bijvoorbeeld recidiverende tromboembolie) en ook geen hyperhomocysteïnemie. De auteurs doen echter wel een subgroepanalyse volgens het kwartiel van de plasmawaarde van homocysteïne. In het hoogste kwartiel vinden ze geen gunstig effect (deze drempel is lager dan het 95e percentiel, dat over het algemeen beschouwd wordt als grens voor het opstarten van een preventieve behandeling voor veneuze trombo-embolie). Opmerkelijk is wel dat de placebogroep van het hoogste kwartiel een lagere incidentie van trombo-embolie had dan de placebogroepen van de drie andere kwartielen (geen statistische analyse vermeld).

Andere studies

De VITRO-studie (2) is de enige andere studie die het effect onderzocht van een behandeling gericht op de verlaging van de homocysteïnemie bij een eerste episode van een primaire proximale DVT of longembolie. Er was geen effect, zelfs niet bij een hoge homocysteïnemie.

De eerste publicatie van de HOPE-2 studie  rapporteerde geen reductie van het risico van majeure cardiovasculaire gebeurtenissen (dood, myocardinfarct) bij hoogrisicopersonen (1,3). Een meta-analyse (16 958 patiënten) waarin de studie van Lonn is opgenomen toonde evenmin een voordeel van supplementen van foliumzuur op het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen of globale mortaliteit bij personen met een cardiovasculaire of beginnende renale pathologie: RR voor CVA 0,96 (95% BI 0,88 tot 1,04)  (4). Een recentere meta-analyse (16 841 patiënten) (5) vond daarentegen een randsignificante daling van het risico van CVA door toediening van foliumzuur (RR 0,82; 95% BI 0,68 tot 1,00; p=0,045) zonder duidelijke klinische relevantie.

Besluit van Minerva  

Deze secundaire analyse van de HOPE-studie toont aan dat supplementair toevoegen van foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12, bedoeld om de homocysteïnemie te verlagen, het risico van een veneuze trombo-embolie niet reduceert bij patiënten met een toegenomen cardiovasculair risico. Andere studies en meta-analyses bevestigen de afwezigheid van een cardiovasculair voordeel van een dergelijke behandeling.

Referenties

1. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, et al; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;354:1567-77.
2. den Heijer M, Willems HP, Blom HJ, et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Blood 2007;109:139-44.
3. Shekelle P. Lowering homocysteine with folic acid and B vitamins did not prevent vascular events after myocardial infarction. Evid Based Med 2006;11:105.
4. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;296:2720-6.