Samenvatting

Achtergrond

Resultaten van observationeel onderzoek en individuele RCT’s suggereren dat calciumantagonisten vergeleken met andere antihypertensiva bij een gelijk effect op de bloeddruk, geassocieerd zijn met een hoger risico op coronair lijden.

Onderzoeksopzet

Meta-analyse van RCT’s. Studies over calciumantagonisten met minstens honderd patiënten en een follow-up duur van twee jaar zijn via Medline en Cochrane Library (tot september 2000) geïdentificeerd. Negen studies bij 27.743 patiënten zijn geïncludeerd.

Bestudeerde populatie

De gemiddelde leeftijd van de hypertensiepatiënten in de verschillende trials varieerde van 57,2 tot 76,1 jaar. Tussen de 28,5% en 79,9% was man en de uitvalpercentages liepen uiteen van 18% tot 60,4%. De onderzochte calciumantagonisten zijn: nisoldipine, nifedipine, amlodipine, isradipine, nicardipine, diltiazem, felodipine en verapamil.

Uitkomstmeting

Het effect op de bloeddruk werd gepoold, evenals het effect op het optreden van myocardinfarct, CVA, belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen, hartfalen en totale mortaliteit.

Resultaten

Het effect van calciumantagonisten op de systolische en diastolische bloeddruk was vergelijkbaar met andere antihypertensiva. Bij gebruik van calciumantagonisten (n=12.699) was het risico op myocardinfart, hartfalen en belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen significant verhoogd in vergelijking met diuretica, bèta-blokkers, ACE-inhibitoren of clonidine (n=15.044) (zie tabel 1).

De auteurs concluderen dat calciumantagonisten inferieur zijn aan andere antihypertensiva wat het reduceren van het risico op complicaties van hypertensie betreft en derhalve niet geschikt zijn als eerste keus in de behandeling van hypertensie.

Tabel 1: De resultaten van de meta-analyse van calciumantagonisten vergeleken met andere antihypertensiva.

Statistisch significante resultaten zijn vet gedrukt.

Belangenvermenging/financiering

Niet vermeld

Bespreking

In deze meta-analyse werden alle RCT’s die een calciumantagonist als eerste keuze in de behandeling van hypertensie gebruiken, tot september 2000 verzameld. Hiervan zijn vijf studies niet dubbelblind en vermelden drie studies de gegevens over hun deelnemers niet of onvolledig.

De twee belangrijke studies over geïsoleerde systolische hypertensie (ISH) (Syst-Eur en SHEP 1,2) zijn niet geïncludeerd, maar een kleinere (FACET, n=380) wel. In de individuele studies zijn er trouwens heel wat patiënten met ISH geïncludeerd, hetgeen te verwachten is bij bejaarde onderzoekspersonen.

Tussen de drie groepen van calciumantagonisten die op een veilige manier de bloeddruk doen dalen (dihydropyridine, verapamil en diltiazem) is geen onderscheid gemaakt, tenminste als de preparaten met een verlengde werking worden gekozen 3. Nochtans hebben deze groepen een specifiek profiel en indicatiegebied. De diltiazem-studie (NORDIL 4) en de verapamil-studie (VHAS 5) worden gewoon in rekening gebracht naast de zeven dihydropyridine-studies. Deze methodologische opmerkingen zullen in overweging worden genomen bij het interpreteren van de resultaten van deze meta-analyse.

Deze meta-analyse berekent dat in vergelijking met diuretica, bètablokkers, ACE-inhibitoren en clonidine, de calciumantagonisten weliswaar dezelfde bloeddrukdaling geven, maar geassocieerd zijn met een significant hoger risico op myocardinfarct, hartfalen en een combinatie van ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (hiermee wordt de som van beroerte, hartinfarct en sterfte door elke cardiovasculaire oorzaak bedoeld). De totale sterfte is dezelfde, er is ook geen verhoogde kans op niet-cardiovasculaire sterfte en er bestaat een tendens tot vermindering van beroerte.

Onopgeloste vragen

Dit is globaal een belangrijk besluit maar alle vragen zijn niet opgelost:

- De power is de mogelijkheid van een studie om de nulhypothese te verwerpen (en dus een eventuele werkelijk bestaande associatie aan te tonen). De power wordt bepaald door een aantal factoren, waaronder het voorkomen van de bestudeerde aandoening (de prevalentie), de grootte van het effect, de onderzoeksopzet en de grootte van de steekproef. Bij aanvang van een studie kiezen de onderzoekers zelf de gewenste power om hiermee de benodigde steekproefgrootte te berekenen. Meestal wordt een power van 80% als minimale vereiste beschouwd. Dit betekent dat er 80% kans is dat de studie een effect kan aantonen.">power van deze studie is nog te klein om alle eventuele significante relaties aan te tonen van specifieke behandelingen met specifieke eindpunten. Het eventueel gunstige effect van calciumantagonisten bijvoorbeeld ten opzichte van diuretica en bètablokkers in de preventie van beroerte (zoals in de Syst-Eur trial is aangetoond: 37%-daling van het cohortonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans om ziek te worden bij blootstelling aan een bepaalde risicofactor groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de niet-blootgestelde groep. In een interventieonderzoek is dit relatieve risico een schatting van het aantal keren dat de kans op een uitkomst (bijvoorbeeld ‘genezing’) in de interventiegroep groter (RR>1) of kleiner (RR<1) is dan in de controlegroep. RR heeft geen dimensie. Bij het RR kan een 95%-betrouwbaarheidsinterval worden berekend.">relatieve risico op beroerte met dihydropyridine als eerste keuze bij de behandeling van geïsoleerde systolische hypertensie bij 60-plussers 1). De afwezigheid van die correlatie in deze meta-analyse zou kunnen impliceren dat de eventuele relatie klein moet zijn. De number needed to treat geeft aan hoeveel personen moeten worden behandeld gedurende de bestudeerde termijn om één extra geval van een bepaalde ziekte te genezen of te voorkomen. NNT = 1 / ARR(%) * 100">NNT zal alleen maar toenemen als men de meta-analysen moet groter maken om een correlatie te kunnen aantonen en ondertussen kan een eventuele positieve beïnvloeding van een aantal verstorende variabelen ook toenemen.

- Voor verapamil en diltiazem bestaan er aanwijzingen dat na een myocardinfarct de morbiditeit en de mortaliteit worden gereduceerd, als er tenminste geen hartfalen of linkerventrikeldisfunctie aanwezig zijn 6. Deze suggestie kan door deze meta-analyse moeilijk getoetst worden.

Het is dringend nodig dat in deze meta-analysen ook niet-medicamenteuze interventies bij individuen en in populaties worden betrokken in de berekeningen.

Besluit

Niettegenstaande de beperkingen van deze meta-analyse levert ze enkele belangrijke argumenten voor de eerder geformuleerde richtlijnen voor de behandeling van ongecompliceerde essentiële hypertensie in de eerste lijn 7: de calciumantagonisten zijn geen eerste keuze en moeten zelfs omzichtig worden gebruikt in populaties met verhoogde kans op hartfalen of myocardinfarct (de westerse populaties, waar de prevalentie van deze aandoeningen hoog is). Deze evidentie staat in schril contrast met het voorschrijven van antihypertensieve medicatie in België gedurende de laatste jaren.

Aanbeveling voor de praktijk

De calciumantagonisten zijn geen eerstekeuzepreparaten in de behandeling van essentiële hypertensie.

De redactie

1. STAESSEN J, FAGARD R, THIJS L, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;351:1755-62.
2. ANONYMOUS. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265:3255-64.
3. JOSEFSON D. Infarction risk found with calcium channel blocker. BMJ 1998;316:797-800.
4. HANSSON L, HEDNER T, LUND-JOHANSEN P, et al. Randomised trials of effects of calcium antagonists compared with diuretics and β-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356:359-65.
5. ZANCHETTI A, ROSEI E-A, DAL-PALU C, et al. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of longterm randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998;16:667-76.
6. AD HOC SUBCOMMITTEE OF THE LIAISON COMMITTEE OF THEWORLD HEALTH ORGANIZATION AND THE INTERNATIONAL SOCIETY OF HYPERTENSION. Effects of calcium antagonists on the risks of coronary heart disease, cancer and bleeding. J Hypertens 1997;15:105-15.
7. WVVH-Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie (publicatie in voorbereiding).