Samenvatting

Achtergrond

In februari 2000 werd een heptavalent geconjugeerd pneumokokkenvaccin (Prevenar®) goedgekeurd in de Verenigde Staten voor toepassing bij kinderen en zuigelingen ter preventie van invasieve pneumokokkeninfecties, otitis media en pneumonie.Vanuit de medische gegevens van de gezondheidsverzekeraar Northern California Kaiser Permanente (NCKP) werden de directe en indirecte effecten van de toepassing van dit vaccin opgevolgd bij alle kinderen en volwassenen die bij hen waren ingeschreven.

Bestudeerde populatie

De NCKP beschikt over de medische gegevens van een populatie van 3,1 miljoen mensen, met 185 000 kinderen jonger dan vijf jaar. Algemene karakteristieken van deze populatie zijn niet vermeld.

Onderzoeksopzet

Gedurende 3,5 jaar werd het optreden van invasieve pneumokokkeninfecties bij alle ingeschreven personen opgevolgd.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomst was het optreden van een invasieve pneumokokkeninfectie (IPD) gedefinieerd als een infectie door pneumokokken die geïsoleerd werden uit een lichaamsdeel dat normaal steriel is. Hiervoor werden de gegevens gebruikt van het regionale laboratorium. Het verband tussen klinische en bacteriële diagnose is niet duidelijk beschreven. Meldingen van de medische staf, (al of niet geplande) ziekenhuisopnamen en immunisatiegegevens werden uit de databanken geëxtraheerd. Iedere geïsoleerde pneumokok werd geserotypeerd en resistentiepatronen voor penicilline (oxacilline) en andere antibiotica werden bepaald.

Resultaten

In 2000, 2001 en 2002 waren respectievelijk 36%, 90% en 74% van de éénjarigen (n>35 000) gevaccineerd met drie dosissen en waren respectievelijk 1%, 31% en 31% van de tweejarigen (n>70 000) volledig gevaccineerd (vier dosissen). Door een tekort aan vaccins hadden veel tweejarigen hun vierde dosis niet gekregen. De jaarlijkse incidentie van invasieve pneumokokkeninfecties bij kinderen jonger dan vijf jaar was 9,5 gevallen per 100 000 persoonjaren in 2002-2003 en varieerde tussen de 54,7 en 70,8 gevallen per 100 000 persoonjaren in de vier jaren vóór 2000. Dit komt neer op een reductie van 84,1% (95% BI 74,7-90,5; p<0,001). In het laatste observatiejaar was er een niet-significante toename met 20,8% (p=0,58) van pneumokokkeninfecties met een serotype dat niet in het vaccin voorkomt ten opzichte van de laatste vier jaren vóór de start van de vaccinatie. Er was ook een gestage daling van het aantal invasieve pneumokokkeninfecties bij de 20- tot 39-jarigen en de 60-plussers. Er was een significante (p<0,001) afname van de resistentie van de geïsoleerde pneumokokken tegen penicilline: van 28,9% in 1998-1999 naar 19,5% in 2001-2002.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het heptavalente pneumokokkenvaccin zeer effectief is in het reduceren van het aantal invasieve pneumokokkeninfecties bij kinderen jonger dan vijf jaar. Zij zien evidentie voor een groepsimmuniteit te bereiken, is onder andere afhankelijk van de ziektekiem en de wijze van transmissie.">groepsimmuniteit en een afname van de resistentie van de pneumokok tegen penicilline.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermenging

De eerste auteur is lid van het ‘Kaiser Permanent Vaccine Study Center’ en is tevens eerste auteur van een door de firma Wyeth gesponsorde effectiviteitstudie over Prevenar® (1).

Bespreking

Observationeel onderzoek

Deze studie is geen RCT, maar een epidemiologische cohortstudie waarbij de situatie vóór vaccinatie vergeleken wordt met die na vaccinatie. De populatie van deze cohort is weliswaar groot, maar dit is noodzakelijk door de zeldzaamheid van de aandoening (invasieve pneumokokkeninfectie). De beperkingen van een cohortstudie zijn ook hier aanwezig: het blijft delicaat om causale verbanden te leggen, aangezien verschillende factoren de waargenomen veranderingen in incidentiecijfers kunnen verklaren. Een ander zwak punt is dat in deze studie geen algemene gegevens over de onderzoekspopulatie worden vermeld zoals geslacht, etniciteit, onderliggende pathologie en risicofactoren. Zo kan bijvoorbeeld de vastgestelde afname van resistentie van de pneumokok voor penicilline evengoed te wijten zijn aan een beter antibioticabeleid of aan de verspreiding van een gevoeliger serotype zoals in België het geval is 2. Evenmin wordt het resistentiepatroon vergeleken met andere regio’s. Daarbij valt op dat het aantal jaren dat men vergelijkt eerder klein is (namelijk twee jaar na met twee jaar vóór de vaccinatie), zeker omdat men rekening moet houden met natuurlijke schommelingen in het optreden van infecties. De twee jaren vóór 2000 toonden juist de hoogste incidentiecijfers van de laatste zes jaren en op twee jaar kan men niet voorspellen hoe de lichte toename van infecties met serotypes die niet in het vaccin voorkomen gaan evolueren.

Incidentie

Vanaf 1994 stellen we een gestage toename van het aantal invasieve pneumokokkeninfecties vast, zowel in België (2) als in de Verenigde Staten. In 2002-2003 werden er in België nog meer geregistreerd, mede door een betere registratie van de pediaters die meededen aan de door Wyeth gesponsorde IPD-studie (3,4). Bij kinderen onder de vijf jaar werden 59/100 000 personen met IPD geregistreerd tijdens deze studie, hetgeen overeenkomt met een absoluut aantal van 342 gevallen over heel België (4). In deze Amerikaanse studie was de incidentie in Californië het hoogst in 1998-1999 (70,8/100 000 personen). De progressieve toename is mogelijk te verklaren door het systematische gebruik van Hemophilus influenzae type-b vaccins sinds 1994 (2), waarbij een andere kiem de plaats inneemt van de kiem die door het vaccin geweerd wordt. Dit ecologische fenomeen impliceert dat we het totale aantal invasieve infecties in het oog moeten houden, ongeacht de onderliggende oorzakelijke kiem.

Verschillende serotypes

Er zijn een 90-tal serotypes van de pneumokok bekend, de zeven meest agressieve en meestal ook resistente types zouden terug te vinden zijn in het vaccin. Nochtans verschilt de serotypeverdeling van de circulerende pneumokokken van streek tot streek. In Europa is er minder dekking door het heptavalente vaccin dan in de Verenigde Staten, waar de effectiviteitstudies werden uitgevoerd. In België waren in de IPD-studie (2003) 72% en 57% van de vaccinserotypes verantwoordelijk voor IPD bij respectievelijk kinderen jonger dan twee en jonger dan vijf jaar. In de Verenigde Staten is de overeenkomst met vaccinserotypes 89% voor IPD bij kinderen jonger dan vijf jaar. In ieder geval wordt in RCT’s uitgevoerd in de Verenigde Staten (1-5) bevestigd dat het heptavalente geconjugeerde vaccin wel degelijk effectief is (>70%) om invasieve infecties met pneumokokken (zoals bacteriëmie, meningitis en pneumonie) bij jonge kinderen tot twee jaar te reduceren. Echter, deze graad van effectiviteit is afhankelijk van de overeenkomst met het circulerende serotype. Ook in Nederland (6) en Frankrijk (7) is men om deze reden terughoudend om een algemene toepassing van dit vaccin aan te bevelen. Negen- en elfvalente geconjugeerde vaccins zijn in de maak, terwijl het reeds bestaande 23-valente polysacharide vaccin niet aanslaat bij jonge kinderen. Het vaccin is niet effectief voor de preventie van otitis media (8,9), mede door serotypevervanging van het etiologische pathogeen. Een probleem dat belangrijker wordt als de serotypeovereenkomst slechter is. Uit lezersbrieven blijkt dat dit fenomeen van serotypevervanging een terechte zorg is en nauwkeurige opvolging verdient (10). Bovendien hypothekeert dit ook de te verwachten groepsimmuniteit na algemene vaccinatie.

Wie loopt risico?

Heel wat kinderen en volwassenen zijn asymptomatische dragers en worden nooit ziek door de pneumokok. Vooral in gesloten gemeenschappen kan het aantal dragers oplopen (3). Kinderen jonger dan twee jaar en 60- plussers lopen het grootste risico van invasieve infecties. Vooral kinderen met immuundeficiëntie zijn hiervoor extra vatbaar. Kinderen die naar kinderkribbes gaan (drie keer hoger risico), die geen borstvoeding krijgen (vijf keer hoger risico), prematuren (1,6 keer hoger risico), laag geboortegewicht (2,6 keer hoger risico), zij die veel antibiotica hebben gekregen (3,4 keer hoger risico) al of niet voor een otitis media (2,2 keer hoger risico) lopen meer kans op ernstige pneumokokkeninfecties met ernstige verwikkelingen (11). In ieder geval zullen kinderen uit lagere sociale milieus en kinderen die mogelijk meer risico lopen (met laag geboortegewicht, van wie de ouders roken, die geen borstvoeding krijgen, die naar een kribbe gaan en veel oorontstekingen hebben) geen toegang hebben tot dit vaccin indien het niet wordt terugbetaald.

Ongewenste effecten

Er zijn nogal wat lastige (tijdelijke) neveneffecten gemeld in de bijsluiter (zoals toegenomen gevoeligheid ter hoogte van de injectieplaats met soms beperking van de beweeglijkheid tot gevolg, koorts, en soms braken en diarree) zeker als het vaccin tegelijkertijd met de klassieke vaccins wordt toegediend. Een belangrijk nadeel is de hoge prijs per vaccin (68 euro en voor vier dosissen 272 euro!), dat voorlopig nog niet wordt terugbetaald, ook niet voor de hoogrisicogroepen. Een studie uitgevoerd in de Verenigde Staten toont aan dat een vaccinprijs lager dan 46 dollar kosteneffectief is voor de maatschappij (12).

Adviezen en beleid

Pediaters zijn reeds voorstander van een algemene vaccinatie vanaf de leeftijd van twee maanden (5). Zij zien hierin een oplossing voor de toenemende resistentie van de pneumokok en wijzen op de bijkomende bescherming van niet-gevaccineerden in de naaste omgeving door groepsimmuniteit.Nergens in Europa is men tot op heden overgegaan tot een algemene vaccinatie van de pasgeborenen. De Hoge Gezondheidsraad in België adviseert om de hoogrisicogroepen te vaccineren en vraagt een prijsdaling en een vaste combinatie met bestaande vaccins vooraleer een veralgemening naar alle zuigelingen aan te bevelen (13). Zij hebben wel al een aangepaste basisvaccinatiekalender gepubliceerd.

Besluit

Op basis van deze observationele studie zijn er onvoldoende wetenschappelijke argumenten om een veralgemeende pneumokokkenvaccinatie van alle zuigelingen vanaf twee maanden te onderbouwen. Kinderen met een sterk verhoogd risico door onderliggende pathologie en/of door combinatie van verschillende risicofactoren kunnen mogelijk baat hebben bij vaccinatie en voor hen is terugbetaling van het vaccin wenselijk.Vanzelfsprekend moeten de vermijdbare risicofactoren worden aangepakt.  

1. Black S, Shinefield H,Fireman B, et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95.
2. Ducoffre G. Surveillance van infectieuze aandoeningen door een netwerk van laboratoria voor microbiologie 2003. Epidemiologische trends 1983-2002. Brussel: Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Afdeling Epidemiologie, 2004.
3. Mahieu L, De Dooy J. Pneumokokkeninfectie: een onderschatte ziekte? Epidemiologisch bulletin van de Vlaamse Gemeenschap 2004;50(4):1-5.
4. Vergison A, Malfroot A, Tuerlinckx D, et al. Epidemiology of invasive pneumococcal disease in Belgian children. A national pre-conjugate vaccine overview. [poster] ESPID,Tampere, Finland, 2004.
5. Mahieu L, De Dooy J. Preventie van pneumokokkeninfecties door middel van vaccinatie. Epidemiologisch bulletin van de Vlaamse Gemeenschap 2004;50(4):7-12.
6. Voordouw ACG. Heptavalent geconjugeerd pneumokokkenvaccin (Prevenar) geregistreerd. Geneesmiddelenbulletin 2001;35:94.
7. Vaccin pneumococcique conjugué à 7 valences prévient les (rares) infections invasives du nourrisson, mais l'adéquation à la prévalence des sérotypes en France reste à vérifier. Rev Prescr 2001;21:645-51.
8. Chevalier P. Pneumokokkenvaccins ter preventie van otitis media. Minerva 2004;3(1):9-11.
9. Eskola J, Kilpi T, Palmu A, et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med 2001;344:403-9.
10. Cantekin EI. A pneumococcal conjugate vaccine and acute otitis media. [letter] N Engl J Med 2001;344:1719.
11. Levine OS, Farley M, Harrison LH, et al. Risk factors for invasive pneumococcal disease in children: A populationbased case-control study in North America. Pediatrics 1999;103:e28.
12. Lieu TA, Ray GT, Black SB. Projected cost-effectiveness of pneumococcal conjugate vaccination of healthy infants and young children. JAMA 2000;283:1460-8.
13. Recente informatie oktober-november 2004. Folia Pharmacotherapeutica 2005;32:8.